精神类药物有哪些
2008年全球约有结直肠癌新发病例120万，约占所有新发癌症的10%，其相关死亡人数超过60万，那么结肠癌化疗药物有哪些你知道吗?下面是学习啦小编为你整理的结肠癌化疗药物的相关内容，希望对你有用!
结肠癌化疗药物1 5-FU
5-FU是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶(FdUMP)，后者可抑制胸苷酸合成酶(TS)的活性，进而阻止脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)干扰脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。
Buyse等对25项随机对照研究将近1000例结直肠癌患者进行回顾性分析，发现含5-FU的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势[2]。INT0035随机对照研究入组了1200例II期或III期的结肠癌患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑(LEV)组和5-FU/LEV组。结果显示：5-FU/LEV较单纯手术可减少40%的复发风险(P﹤0.0001)和33%的死亡风险(P =0.0007)[3]。因此，5-FU/LEV一度曾作为结肠癌标准的辅助化疗方案。NSABP C-04研究对接受5-FU联合亚叶酸钙(LV)和5-FU/LEV辅助化疗1年的结肠癌患者进行分析发现，5-FU/LV组的5年DFS优于5-FU/LEV组(65% vs 60%,P =0.04)[4]。基于此研究结果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作为标准的辅助化疗方案。此外，INT0089研究显示：5-FU联合高剂量LV相比低剂量LV，9-12个月相比6-8个月的辅助化疗均未显示出优势[5]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)结肠癌临床实践指南推荐6个月的5-FU/LV为低危II期的结肠癌的标准辅助化疗方案。
5-FU用于晚期结直肠癌的治疗已经超过40余年。其单药方案疗效有限，有效率仅为10%-15%。一项纳入18项临床试验3300例患者的荟萃分析显示，5-FU联合LV的有效率可从11%提高至21%(P﹤0.0001)[6]。此外，多项研究探讨了5-FU不同给药方法和剂量对疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率显著高于静脉推注(22% vs 14%，P﹤0.0002)，消化道毒副反应发生率也更低[7-8]。因此，NCCN推荐5-FU联合LV静脉持续滴注作为5-FU的标准给药方法。表1列举了一些常用的5-FU给药剂量和方法。
结肠癌化疗药物2 卡培他滨
卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物，可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶(TP)转变为5-FU。利用肿瘤组织中TP的活性比正常组织高的特性，达到选择性肿瘤内激活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体细胞的损害。同时2次/日的给药模式可模拟持续灌注的5-FU，以在药物作用部位提供稳态的血药浓度。
X-ACT研究纳入了1987例术后的III期结肠癌患者，随机分为卡培他滨组和5-FU/LV组，结果显示，卡培他滨组的无疾病生存期(Disease-free survival，DFS)至少与5-FU/LV组相当，且毒副反应更低(P﹤0.001)[12]。因此，卡培他滨单药方案也可作为结肠癌术后辅助治疗的标准方案之一。NCCN推荐卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重复，共24周作为结肠癌术后辅助治疗方案。
Van Cutsem等综合分析了两项比较卡培他滨单药与5-FU/LV静脉推注方案用于晚期结直肠癌的III期临床研究，发现卡培他滨单药具有更高的有效率(25.7% vs 16.7%，P﹤0.0002)，在疾病进展时间和总生存时间方面，两组差异无统计学意义[13]。卡培他滨单药用于晚期或转移性结直肠癌剂量为2000-2500mg/m2/日,分2次口服，第1-14天，随后休息7天，每3周重复。
结肠癌化疗药物3 奥沙利铂
奥沙利铂为新型第3代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，均以DNA为作用部位，铂原子与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA复制和转录。奥沙利铂和DNA结合较快，对RNA亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药，此外其骨髓抑制轻微，因此更易与其他抗肿瘤药物联合使用。
欧洲的国际多中心MOSAIC研究第一次证明了奥沙利铂联合5-FU化疗即FOLFOX方案6个月辅助化疗优于5-FU/LV方案。该研究共入组2246例II期或III期结肠癌患者。结果显示FOLFOX组的III期患者其5年DFS绝对值提高了7.5%(P =0.005)[14]。NSABP-C07研究进一步肯定了奥沙利铂在辅助治疗中的作用。2047例II期、III期结肠癌患者术后随机接受FOLX或5-FU/LV方案辅助化疗，两组4年DFS分别为73.2%和67.0%(P﹤0.004)[15]。目前NCCN推荐奥沙利铂联合5-FU/LV 的FOLFOX或FLOX方案用于除IIA期(无高危因素)以外的根治术后的II或III期结直肠癌的辅助治疗。
N9741随机III期研究比较了FOLFOX4、伊立替康联合静脉推注5-FU/LV(IFL)方案及奥沙利铂联合伊立替康(IROX)方案一线治疗晚期转移性结直肠癌。FOLFOX方案在有效率、PFS和总生存时间(overall survival，OS)方面均优于后两种方案[16]。NCCN推荐FOLFOX可作为晚期或转移性结直肠癌一线标准化疗方案。目前广泛使用的mFOLFOX6方案，奥沙利铂采用85mg/m2第一天静脉滴注2小时，每2周重复的给药方法。NO16966A III期研究对2034例转移性结直肠癌患者中比较了奥沙利铂联合卡培他滨的CapeOX方案和FOLFOX方案的疗效，结果发现两组患者的中位PFS相似(8.0个月 vs 8.5个月)，表明在晚期结直肠癌的一线治疗中，CapeOX方案不劣于FOLFOX方案[17]。
结肠癌化疗药物4 伊立替康
伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。其能选择地作用于拓扑异构酶Ⅰ，对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能，使DNA单链及双链断裂，从而诱导癌细胞凋亡。
CALGB 89803研究比较了伊立替康联合静脉推注5-FU/LV(IFL)方案和单用5-FU/LV治疗III期结肠癌的疗效。结果显示IFL组的OS(P =0.74)或DFS(P =0.84)均没有提高，并且IFL组发生中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和死亡的风险更大[18]。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究发现伊立替康联合静脉滴注的5-FU/LV(FOLFIRI)方案用于结肠癌辅助化疗并不优于5-FU/LV方案[19-20]。因此，含伊立替康的方案不适用于结直肠癌的辅助化疗。
FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌疗效与FOLFOX相对的证据来自GERCOR交叉研究。在这项研究中，患者开始治疗时用FOLFIRI或FOLFOX方案，当病情进展时换用另一方案。结果显示这两种方案作为一线治疗时其缓解率(56% vs 54%)和疾病进展时间(progression-free survival,PFS)(8.5个月 vs 8.0个月，P =0.26)相似[21]。Colucci等的III期临床研究进一步支持了这个结论，该研究比较了FOLFOX和FOLFIRI方案治疗初治的转移性结直肠癌的疗效和毒性。两组患者在缓解率、PFS和OS方面均没有显著差异[22]。基于上述证据，NCCN推荐FOLFIRI方案(伊立替康180mg/m2静脉滴注，第一天;LV 400 mg/m2静脉滴注2小时，第1天，随后5-FU 400 mg/m2 静脉推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持续静脉滴注46-48小时;每2周重复)用于晚期或转移性结直肠癌的姑息化疗。
结肠癌化疗药物5 西妥昔单抗
西妥昔单抗是一种以人EGFR作为靶点的IgG1型人鼠嵌合型单克隆抗体。可以竞争性抑制EGFR与其配体的结合，通过抑制与受体相关的酪氨酸激酶的活化而抑制细胞周期进程、诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的产生，降低肿瘤血管生成、细胞的迁移和侵袭。其次，西妥昔单抗还具有激发补体介导的细胞杀伤效应和抗体依赖的细胞杀伤效应发挥间接抗肿瘤作用。大量文献报道KRAS基因的第12或13密码子突变的肿瘤对EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗不敏感[23、24]。因此，对于已知有KRAS基因第12或13密码子突变的患者，不管是单药还是与其他抗肿瘤药物联合，均不应使用西妥昔单抗。
CRYSTAL试验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的作用。患者随机接受FOLFIRI加或不加西妥昔单抗。结果显示,对于KRAS野生型的患者，西妥昔单抗的加入使得PFS得到了显著改善(9.9个月 vs 8.7个月，P =0.02)[25]。对随机II期试验OPUS数据进行回顾性分析发现，对于KRAS野生型的患者，与单用FOLFOX相比，西妥昔单抗联合FOLFOX能使客观缓解率提高(57% vs 34%，P =0.0027)和PFS(8.3个月 vs 7.2个月，P=0.0064)显著提高[26]。值得注意的是，近期一些临床试验结果显示西妥昔单抗联合含奥沙利铂的化疗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌并未带来任何的额外获益。III期研究NORDIC-VII显示，西妥昔单抗加入FLOX方案并未带来PFS或OS的获益[27]。此外，COIN研究也发现，西妥昔单抗联合FOLFOX或CapeOX一线治疗KRAS野生型的转移性结直肠癌，与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗并未延长患者OS(17.0个月 vs 17.9个月,P =0.67)或PFS(8.6个月 vs 8.6个月，P =0.60)[28]。目前NCCN指南推荐FOLFIRI联合西妥昔单抗(首次400mg/m2，之后500mg/m2，每2周重复)用于晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。
结肠癌化疗药物6 贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是一种针对VEGF-A的149-KD的重组人类单克隆IgG1抗体。其可以选择性结合循环血中VEGF，避免VEGF与细胞膜上的受体结合，抑制微血管生成，限制肿瘤细胞的血供，降低组织间隙压，增加血管通透性，加速化疗药物的运输，促进肿瘤内皮细胞的凋亡。
AVF2107研究是一项比较单用IFL方案和IFL加用贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的III期临床研究。结果显示：IFL联合贝伐珠单抗比单用IFL方案有效率(44.8% vs 34.8%，P =0.004)、PFS(10.6个月 vs 6.2个月，P﹤0.001)和OS(20.3个月 vs 15.6个月，P﹤0.001)均有显著提高[29]。基于此研究结果2004年美国食品与药品管理局(FDA)批准了贝伐珠单抗用于一线治疗转移性结直肠癌。2005年欧洲药品管理局(EMA)批准贝伐珠单抗联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌。目前，NCCN推荐贝伐珠单抗可联合FOLFOX、FOFIRI或者CapeOX方案用于晚期或转移性结直肠癌，其用法为5mg/kg，每2周重复。
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