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黄酮类化合物药理活性研究进度
黄酮类化合物( flavonoids) 为存在于自然界中的一类结构中有2 - 苯基色原酮( flavone) 的特殊化合物。黄酮分子中有一个酮式羰基，第一位上的氧原子具碱性，能与强酸成盐，其羟基衍生物多具黄色，故又称黄碱素或黄酮。黄酮类化合物多与糖结合成苷类后，存在于植物体中。小部分黄酮类化合物则以游离苷元的形式存在。黄酮类化合物在大部分植物的体内都有发现，它在植物生长发育的各个时期，和植物抵抗病虫害等方面起着重要的作用。黄酮类化合物包括，黄酮和黄酮醇; 黄烷酮和黄烷酮醇; 异黄酮; 异黄烷酮;查耳酮; 二氢查耳酮; 橙酮( 又称澳咔) ; 黄烷和黄烷醇; 黄烷二醇等。黄酮类化合物中很多成分都具有一定的药理活性而有药用价值，近年来对黄酮类化合物药理活性研究主要包括以下几个方面:
1 对心脏及血液系统的影响
刘启功等发现黄酮类化合物葛根素对犬缺血心肌侧枝循环的开放和形成有一定的促进作用，对犬缺血心肌有保护作用。常志文等发现葛根素能阻滞 - 肾上腺素受体，可降低心脏张力指数和心室内压上升速率，减慢心率，减少心肌耗氧量。王继光等研究发现，苦参总黄酮能预防室颤、缓解心律失常，对哇巴因诱发的心律失常亦有治疗作用。徐继辉等观察到，广枣总黄酮对心律失常具有抑制作用，可降低心脏停搏和心律失常发生率。有学者发现，银杏黄酮、黄蜀葵花黄酮、杜鹃花总黄酮等对缺血、缺氧的心脏肌肉具有一定的保护作用。大豆异黄酮能改善心肌舒张与收缩功能，对糖尿病心肌有治疗作用，沙棘总黄酮对心肌肥大有治疗作用。潘苏华、方秀桐等发现异银杏双黄酮能降低大鼠体内外血栓的形成比例; 可扩张血管、抑制小动脉收缩、增加血流量; 银杏双黄酮能引起实验动物心脏血管的扩张，可扩张实验动物血管，增加血流量。Horng - Huey Ko 等人的研究显示，桑树中的多种黄酮类成分如桑色烯( morusin ) 和桑素( kuwanon C) 等能够抑制家兔血小板的聚集，另外，环桑色烯( Cyclomorusin) 也可抑制血小板凝聚因子导致的血小板聚集。有实验证明甘草根及甘草叶总黄酮能延长凝血时间，山茶花总黄酮、罗汉果黄酮具有一定的抗血小板聚集作用，血竭总黄酮可防止血栓形成，改善血流，山楂叶黄酮能使血脂降低从而对动脉粥样硬化具有防治功能，大豆黄酮可以预防、治疗冠心病。
2 抑制肿瘤作用
黎丹戎等的研究表明，黄芩中的黄酮类物质如黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素等，对癌细胞增殖具有抑制作用。马明芳等报道，薄叶卷柏中的双黄酮类成分可强烈抑制Raji and Galu21 癌细胞。Kim SY 等人发现黄酮类化合物桑根酮AB C D O M( sanggenon A B C D O M) 可选择性杀灭癌细胞。有研究表明，东方人结肠癌、直肠癌、乳腺癌的发病率低于西方人，是由于东方人的食物中含有大量的植物雌激素异黄酮，细胞水平的研究表明，染料木素、红三叶异黄酮、大豆异黄酮、木质异黄酮等均具有抗促癌和诱导癌细胞分化的作用。Tashiro Miyuki 等研究发现槐黄烷酮B、槐黄烷酮G 可促进细胞毒活性。章平等人研究发现沙棘黄酮在10 ～ 1 000 gmL - 1浓度范围内可以诱导人乳腺癌细胞Bcap -37 产生典型的凋亡形态学变化。KO WG 等从苦参根中得到的4 种黄酮类化合物，可抑制肿瘤细胞。De Naeyer A 等从苦参得到一种黄酮类化合物，能抑制乳腺癌细胞。
3 抗氧化作用
黄酮类化合物中多种物质均具有抗氧化作用。有研究表明槲皮素可抑制低密度脂蛋白的氧化及过氧化氢脂质体的形成，异槲皮素能对抗硫酸铜氧化作用导致的低密度脂蛋白的形成，并能清除自由基。Takuya Katsube 等人证明芦丁为桑叶提取物中低密度脂蛋白抗氧化物质的主要成分。张培刚等人的研究表明松针黄酮可以清除OH，抑制OH 所致丙二醛的产生，减少红细胞溶血，减轻肝线粒体膨胀程度，可以认为松针黄酮具有明显的抗氧化作用。李素婷等在研究中发现黄芩茎叶总黄酮能增加机体GSH- Px 的活性，降低氧化脂质的含量，使机体抗氧化能力提高从而对脑缺血有一定的保护作用。曹群华等发现沙棘籽渣黄酮、沙棘果渣黄酮均能抑制大鼠心、肝、肾组织匀浆自发性丙二醛的生成或H2O2诱导的红细胞溶血，说明二者均能清除OH 而抗脂质过氧化; 同时二者对NaNO2产生的NO 有直接的清除作用，说明其亦是NO 良好的清除剂。句海松等发现沙棘黄酮对活性氧自由基清除作用明显强于维生素E。Adaramoye发现双黄酮volaviron 具有抑制因CCl4中毒引起的大鼠血红细胞中脂类过氧物堆积作用。徐智等发现，穗花杉双黄酮与垫状卷柏双黄酮均能清除二苯代苦味肼自由基，并降低乳酸脱氢酶活性。还有研究报道黄芩素、黄芩苷、汉黄芩素、汉黄芩苷、异银杏双黄酮、大豆异黄酮、葛根异黄酮、金雀异黄素和大豆黄素等黄酮类化合物也具有较强的抗氧化作用。
4 降血糖作用
黄酮类化合物可降低血糖浓度，可预防和治疗糖尿病。有研究称黄酮类化合物防治糖尿病机理主要包括以下几个方面: 保护胰岛 细胞免受损伤并促进 细胞再生; 抑制 - 葡萄糖苷酶活性，延缓肠道对葡萄糖的吸收; 提高机体对胰岛素的敏感性; 促进外周组织对糖的利用; 激活过氧化物酶体增殖物激活受体。黄酮类化合物中沙棘黄酮; 银合欢种子黄酮; 老鹰茶总黄酮; 桑叶总黄酮; 苦参总黄酮; 葛根素等多种物质均具有降血糖作用。国外对黄酮类化合降血糖作用亦有报道，Cetto及Sezik分别对Cecropia obtusifolia和Gentiana olivieri 两种植物进行了研究，从中分__离出了具有很强降糖作用的黄酮类化合物异荭草苷，其对糖尿病具有较好的治疗作用。
5 抗菌、抗病毒、杀虫作用
吕修梅等报道从Bombax ceiba 的叶子中分离得到一种具有一定抑菌活性的新碳苷黄酮醇( shsrnimin - 5，7，2，4，5 - 六羟基黄酮醇- 6 - C- 葡萄糖苷) ，对李斯特菌、阴沟肠杆菌、枯草芽孢杆菌、弗氏志贺菌等格兰氏阳性菌具有很强的抑制作用。Basile 等从5 种苔藓中分离得到了7 种碳苷黄酮类化合物，发现其中两种( Lucenin- 2 和Saponarine) 有很强的抑菌活性。张益娜等研究发现沙棘叶总黄酮对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌有较好的抑制作用。YinF 等研究表明黄芩黄酮中黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素等化合物对细菌脂多糖等引起的葡萄膜炎有抑制效果; 对百日咳杆菌引起的神经细胞损害可起到保护作用。Krlicki . Z发现双黄酮化合物amentoflavone 具有抗真菌活性。桑叶中的黄酮类成分Chalcmoracin ，Albanin A - G，KuwanonC、G、I、L，muberrofuran G，albanol B 等都有较强的抑菌活性。苦参总黄酮主要的抗菌成分是异戊二烯黄烷酮衍生物，其对革兰氏阳性菌有明显的抑制作用，从苦参中分离出的化合物中有8 种异戊二烯黄烷酮类化合物，均明显显示出抗菌作用。
Li 等从金莲花中分离得到两种黄酮类成分荭草苷和牡荆苷，两者增均有很强的抗副流感3 号病毒的作用。近年来研究表明黄芩素是一种强的鼠折血病病毒( MLV) 和人免疫缺失病毒( HIV) 逆转录酶活性的抑制剂。Lin Ynh meei等发现双黄酮化合物robustaflavone 和amentoflavone具有强抗流感病毒A、B 的活性。有研究发现，银杏双黄酮具有很强的抗单纯性疱疹Ⅰ型病毒( HSV - 1) 作用; 双黄酮volkensinavone、amentoflavone、morelloflavone、GB - la - 7 - O -glycoside、GB - 1a、GB - 2a 具有HIV - 1 RT作用。Lobstein、Elliger、Guo 等人均发现黄酮化合物4 - Hydroxymaysin 具有杀虫活性。卢思奇发现苦参总黄酮具有杀灭贾第虫作用，郑永权等发现苦参提取物中具有杀虫抑菌活性的化合物主要是苦参酮和槐属二氢黄酮。Youn H J等研究证明苦参根黄酮提取物对Neospora caninum及Toxoplasma gondii 的繁殖均有良好的抑制作用。
6 其他作用及展望
黄酮类化合生理活性十分广泛，除上述作用以外，黄酮类化合物还具有抑制酶活性、促进毛发生长、止痒、抗整体动物耐缺氧作用、调节免疫系统、抗过敏、保肝护肝、抗疲劳等作用，黄酮的应用前景十分广泛。随着现代科学技术的飞速发展，人们对黄酮类化合物的了解逐步加深。越来越多黄酮类化合物被发现、研究并最终制成各类药物应用于临床。但关于黄酮的作用机理、吸收及代谢机制、药理活性选择性等方面的研究还稍显不足，这限制了其进一步的开发利用。未来对黄酮类化合物的深入研究应集中在其构效关系上，并在构效关系的基础上设计、开发出具有高针对性、高药效的新一代药物。
谈Notch1 和c-Met 在结肠癌发病中的作用
结肠癌(colon cancer)是一种常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类健康，在发达国家其死亡率位居前三位。中国的结肠癌发病率和死亡率逐年增加，5 年生存率仅为50%左右。研究发现年轻人(尤其30 周岁以下的患者)结肠癌的侵袭能力更强，预后更差。目前根治性切除手术加常规术后化疗是结肠癌综合治疗的有效手段之一，但常规化疗药物具有明显的毒副作用，加之晚期患者身体耐受性差，依从性也较低，因此临床治疗效果受到很大影响。由于肿瘤的发生发展是一种多步骤、多阶段、多基因参与的复杂过程，因此确定结肠癌的致病因素及相关机制，寻找临床疗效高、毒副作用低的抗肿瘤药物，是科研工作者和医务人员的当务之急。研究显示：Notch1 和c-Met 在结肠癌的发生发展过程中发挥着重要作用，现综述如下。
一、Notch1 在结肠癌及其它肿瘤发病中的作用
1. Notch 概述
Notch 信号通路是一种进化上高度保守的细胞间相互作用的信号传导通路，由Notch 受体、Notch 配体(DSL 蛋白)、CSL(CBF-1，Suppressor of hairless，Lag 的合称)DNA 结合蛋白、其他的效应物和Notch 的调节分子等组成，是调控肠道干细胞功能的信号传导通路之一。Notch 基因于1919 年在果蝇体内被发现，其功能缺失可造成果蝇的残翅。20 世纪80年代中期，Artavanis Tsakonas 研究组首次克隆了该基因。Notch 基因编码的单链跨膜受体蛋白分子量约300 KD，由2 753 个氨基酸组成，Notch 基因的编译产物可以产生由180KD(包含大部分胞外区) 和120 KD(包含跨膜区和胞内区)多肽段构成的异二聚体。在哺乳动物中共发现4 类Notch 基因，分别编码4 种Notch 受体(Notch 1-4)，其中Notch1 与肿瘤的发生发展联系紧密。此外还发现有5 种能与之结合的Notch 配体， 分别是Delta-like1、3、4、Jagged1 和Jagged2。Notch 是一种跨膜异(源)二聚体受体，生理条件下Notch 配体通过与受体结合，启动Notch 信号途径，利用-分泌酶和-分泌酶进行一系列酶促裂解反应，导致Notch 裂解后释放Notch1 受体胞内区(Notch-1 intracellular domain，Nicd);Nicd由胞浆转移到细胞核内， 通过连接普遍存在的转录因子、CBF1 等调控Hes 和Herp 基因的最初表达[7]。Notch 通过调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等方式，影响肿瘤的侵袭与转移，该信号通路在人类多种肿瘤的发生、发展过程中都起着重要的作用，是肿瘤研究的新热点。
2. Notch1 与肿瘤
Notch1 是一类跨膜蛋白，参与调控组织和器官细胞的增殖与凋亡，与肿瘤的发生发展关系密切，在全身多种肿瘤中均有表达[9-10]。Notchl 的异常在不同肿瘤的发生、发展过程中所起的作用并不相同，表现为促癌和抑癌两种作用，而多数情况下表现为致癌作用。研究[11]显示：50%的急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)存在Notch1 基因的突变，影响了胞外段及跨膜区的异二聚体亚单位，导致胞外段容易断裂，故Notch1 被认为是T-ALL 中重要的致癌基因。另外，小鼠动物模型的相关研究也表明：Notch1 基因的激活可诱发乳腺肿瘤。据报道，下调Notch1 能够抑制胰腺癌细胞生长、增加细胞凋亡，并降低细胞的侵袭转移能力; 脑胶质瘤的相关研究表明：Notch1和配体Jaggedl 及Delta1 等分子高表达， 下调上述分子可诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。
抑癌作用方面，Notch1 在皮肤癌中表现为抑癌基因，可抑制角化细胞的生长及分化。动物实验显示，老鼠真皮Notch1 部分功能缺失导致角化细胞增生，最终造成基底细胞呈瘤样生长而形成癌。另外，食管癌的研究显示：食管鳞癌组织中Notch1 呈现低蛋白表达，进一步研究结果表明，Notch1胞内段的引入能引起食管癌EC9706 细胞增殖受到抑制，并使得细胞周期静止在G0/G1 期， 并诱导细胞凋亡。无论Notch1 表现为是促癌作用还是抑癌作用，其在多种肿瘤细胞中的作用机制尚未完全阐明，需要进行更深入的研究。
3. Notch1 在结肠癌发病中的作用
Notch 信号通路受体与配体在多种恶性肿瘤中表达具有两面性，在结肠癌中表达是升高的。在结肠腺癌中，Hathl(受HES1 转录抑制的靶基因)的表达下降，结肠癌体外培养细胞系中Hathl 的异源表达显著降低了细胞的生长增殖能力，提示Notch 活性在结肠癌中是增强的。Natarajan 等通过对结肠癌中-连环蛋白和Notch 胞内结构域(Nicd)的共定位研究发现，Notch1 信号通路在激活细胞周期蛋白D1 介导的细胞增殖中发挥着作用;另有报道，通过对大肠癌中的Notch1 的表达与分化程度和肿瘤之间关系的研究发现，Notch1 在肿瘤组织中的表达高于临近的正常组织和正常组织。然而通过对HT29 和SW620 培养和诱导分化， 检测到Notch1 的表达明显减少， 说明Notch1 的表达与结直肠癌的癌变密切相关，可能起致癌作用。研究发现，Notch-1 在结肠隐窝增殖细胞中高水平表达，激活Notch-1 信号通路可以降低隐窝细胞的分化能力并促进干细胞的增殖。Notch 基因的存在不仅在促进或抑制肿瘤细胞增殖方面起作用，还可促进肿瘤细胞的凋亡。研究发现，建立结肠癌细胞系，敲除Notch 基因可减少结肠癌细胞的增殖并促进凋亡， 降低集落生成，而Notch 信号过度表达，则可产生相反的作用。研究发现，上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)存在于包括乳腺癌、食管癌、结直肠癌、前列腺癌等多种上皮来源的肿瘤中，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。下调Notch-1信号通路可抑制TGF- 诱导的食管鳞状癌细胞EMT，降低食管鳞状癌细胞的增殖及侵袭能力;另有研究表明转化生长因子-(TGF-)和Notch 信号通路调节自我更新的干细胞和细胞命运决定中发挥重要作用，两种途径都参与胃肠癌的侵袭和转移。
二、c-Met 在结肠癌及其它肿瘤发病中的作用
1. c-Met 概述
c-Met 是1984 年Cooper 等在研究人骨肉瘤(MNNGHos)细胞系时，用N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱导人骨肉瘤(HOS)细胞株克隆的一个具有转化活性的基因片段，其表达产物是具有TPK 活性的跨膜蛋白。作为唯一一个已知的肝细胞生长因子(HGF)的高亲和力受体，c-Met 原癌基因选择性地表达在人类的某些上皮组织，如正常的肝脏细胞、成纤维细胞、造血细胞、甲状腺和消化道上皮细胞等。c-Met 高表达于多种人类肿瘤，与恶性肿瘤的产生、进展以及侵袭和转移之间有着密切的联系。
2. c-Met 与肿瘤
肿瘤细胞中存在许多可以激活c-Met 的分子机制，其中最常见的方式是通过HGF 和c-Met 结合发挥作用。HGF 和c-Met 结合导致受体自身磷酸化，增强了c-Met 酪氨酸激酶的活性，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。c-Met 也可以不依赖HGF 而被激活， 特别是通过过度表达而产生异常活化。c-Met 蛋白的高表达可能是由于c-Met 基因的扩增、转录增强或转录后机制。异常的蛋白加工或者正常负调节物的缺失也可以促使Met 持续活化和肿瘤形成。成熟的Met 蛋白由 和 亚单位组成的，是由单链前体通过蛋白酶裂解形成。在结肠癌LOVO 细胞系，由于翻译后加工机制缺陷使得转录的不正常，c-Met 以单链前体的形式存在于细胞表面而具有持续的酪氨酸激酶活性。大量研究表明，许多恶性肿瘤中存在HGF/c-Met 共同表达，促进肿瘤的增殖、分化和转移。肿瘤细胞可通过释放多种细胞因子来刺激临近成纤维细胞释放HGF，随后HGF 与c-Met 特异性结合，可诱导c-Met 受体蛋白发生异构化，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK)。同时HGF 还破坏细胞链接，促进肿瘤细胞浸润和转移。可见HGF 和c-Met 的表达与肿瘤的发生、发展密切相关。
c-Met 可能通过以下方式参与肿瘤的发生、发展：
①调控细胞增殖和凋亡。c-Met 蛋白可激活PTK 使PI3K 磷酸化，进而与其靶蛋白结合，分别催化PI-3、PI-4 和5-P3 生成，进一步可激活PKC，启动相关信号转导通路，从而调控细胞增殖。
②促进肿瘤细胞侵袭。HGF/c-Met 可作用于细胞骨架的肌动蛋白，调控细胞的外形、运动，增加胞外基质的降解、减弱细胞之间的粘附力，从而增加了一些肿瘤细胞的迁移力和侵袭力。
③诱导肿瘤血管新生。血管新生是原发性肿瘤细胞生成、增殖必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的途径之一。研究[25]发现，HGF 与内皮细胞表面的c-Met 受体结合激活受体酪氨酸激酶，使得 亚基磷酸化，通过PI3K 和MAPK 通路促进血管生成因子IL-8 和VEGF(血管内皮生长因子)的上调，促使肿瘤组织血管生成。
3. c-Met 在结肠癌发病中的作用
李静喆等研究了选择性c-Met 磷酸化抑制剂NK4 对体外培养的结肠癌细胞株LoVo 细胞增殖与凋亡的影响，以及MEK/ERK 信号通路相关蛋白的变化， 结果发现：NK4 可能通过阻断ERK 通路活性从而抑制结肠癌细胞生长和诱导凋亡。另有研究报道，通过体外观察SU11274 对不同结肠癌细胞系c-Met 磷酸化的抑制作用， 发现SU11274 对结肠癌细胞系细胞增殖和细胞存活有显著抑制作用，且存在时间和剂量依赖性。Singh 等[36]研究发现，c-Met 参与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联中MEK/ERK 信号通路，在结肠癌的生长和凋亡过程中发挥着作用。MAPK 使转录细胞因子(transcription cell factor, TCF) 和血清反应因子(serum responsefactor, SPF)磷酸化，它们与细胞核基因启动子中的顺式作用元件形成三元复合物而启动相应核基因的表达，引起细胞增殖。MAPK 被激活后，使PLA2 磷酸化。激活的PLA2使胞膜磷酸肌醇水解，释放花生四烯酸，生成前列腺素。前列腺素可能与细胞外或细胞内的受体结合，进而促进细胞的生长。Holgren 等通过使用Sprouty-2 基因细胞转染K-ras基因突变的HCT-116 结肠癌细胞的方式负反馈调节Ras /ERK 途径受体酪氨酸激酶的信号通路，发现Sprouty-2 刺激c-Met 蛋白及mRNA 转录和肝细胞生长因子刺激ERK 和Akt 蛋白磷酸化，并增强细胞迁移和侵袭的。另有研究[39]发现，通过选用的c-Met 特异性小分子抑制剂SU11274，研究结肠癌细胞在c-Met 信号通路传导途径以及相关机制，发现HGF 通过与其受体c-Met 结合后，激活其信号传导通路，促进人结肠癌纪胞株HT 29、Hct-8、Hct-116、DLD-1 的细胞生长增殖;同时增强c-Met 通路中Akt、mTor rpS6 及Erk 的蛋白表达水平，进而增强细胞的体外侵袭能力。
三、结语
医学发展到今天， 针对肿瘤的治疗已经深入到基因水平。结肠癌作为世界范围内的主要恶性肿瘤之一，对大部分现有的化疗耐受。尽管目前大量体内外研究及动物实验均表明Notch1 和c-Met 在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥着重大作用，但在结肠癌方面的相关研究仍然较少，许多关键问题尚未解决，其发病机制还需进一步深入研究。目前处于临床试验阶段的针对Notch 信号通路的抗肿瘤药物，均处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，尚无Ⅲ期临床试验药物，主要有-分泌酶抑制剂、DLL4-特异性抗体、Pan-Notch 抑制剂、Notch抑制剂、Notch1-特异性抗体、Notch2-特异性抗体、Notch3-特异性抗体、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和芪类化合物等。以HGF/c-Met 为治疗靶点的分子靶向药物，主要包括HGF/c-Met拮抗剂(如NK4)、c-Met 的抗体(如OA-5DS、DN30)、c-Met 小分子抑制剂(如SU5416、PHA665752、SU11274)等。
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