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苯丙酮尿症的筛查和治疗进展结果如何

祥聪分享

  四氢生物蝶呤 苯丙酮尿症是最常见的氨基酸代谢遗传性疾病之一,是为数不多的可治性、遗传性、代谢性疾病,能通过限制苯丙氨酸的摄入量进行治疗。本文对苯丙酮尿症的筛查及治疗情况进行回顾和综述,以期提高此病的诊断率,使患有苯丙酮尿症及高苯丙氨酸血症的患者能从早期治疗中获益。下面小编为你整理苯丙酮尿症的筛查和治疗进展,希望能帮到你。

  1 苯丙酮尿症的发病机理

  苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)属常染色体隐性遗传病,系因苯丙氨酸羟化酶(Phenylketonuria hydrox-2-lase,PAH)基因突变,导致PAH活性降低或丧失,苯丙氨酸(Phenylalanine,Phe)在肝脏中代谢紊乱所致。正常情况下苯丙氨酸代谢的主要途径是通过肝细胞中PAH转化为酪氨酸,以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。PKU患者由于缺乏PAH,Phe不能羟化为酪氨酸,而循另一条代谢通路,即Phe与α-酮戊二酸进行转氨基作用生成苯丙酮酸,大量的苯丙酮酸在血液与组织中堆积并排泄于尿液中,形成PKU。截止2003年,已有超过400种不同位点的PAH基因突变被证实,其中仅在欧洲就有29种典型的PAH基因突变类型,且分布呈地区性[1]。我国学者对北京地区PKU患儿的PAH基因突变的研究提示常见的突变有R243Q/EX6-96A>G/Y356X等[2]。目前认为我国北方PAH基因突变的类型与亚洲其他地区相似,但与欧洲人群有明显的差异[3]。Phe转化为酪氨酸的过程中除需PAH外,还必须有四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate,GTP),经过鸟苷三磷酸环化水合酶(guanosine triphosphate cyclohydrase,GTP-CH)、6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6-pyruvic acid tetrahydrobiopterin synthetase,PTPS)和二氢生物蝶呤还原酶(dihydrobiopterin reductases,DHPR)等一系列酶的催化而合成,PAH、GTP-CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11,4p15.1-p16.1;而对PTPS编码基因的研究尚在进行中,上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷,致使苯丙氨酸发生异常累积,亦可发生PKU。

  2 PKU的临床表现

  2.1 智力低下 智力低下是本病的最主要表现。患儿出生时正常,生后数月出现呕吐、易激惹、生长迟缓等现象,未经治疗者在4~9个月就出现明显的智能发育落后,语言发育障碍尤甚。半岁以内智商多在90左右,半岁后迅速降低,1岁后在50左右,3岁后在40左右。智力低下的程度不同,约60%属于重型低下(IQ<50),余为中、轻型,仅有1%~4%的病例智力接近于正常(IQ≥80)。

  2.2 惊厥 约1/4患儿有癫痫发作,常在生后18个月发作,多见于有严重智力低下者。发作类型可为婴儿痉挛、全身强直阵挛发作或部分性发作。约80%的患儿有脑电图异常。癫痫发作可随年龄的增长逐渐减轻或自动停止,有的变换发作形式。

  2.3 神经、精神症状 常见精神行为异常,如兴奋不安、多动攻击性行为或孤独样行为。神经系统体征不多见,约1/3患儿有不典型体征,如肌张力增加、步态异常、腱反射亢进、手部轻微震颤、肢体的重复动作等,严重的可出现脑性瘫痪。

  2.4 色素脱失症 约90%的患儿表现毛发变红、皮肤发白、虹膜色浅,但不像白化症出生时就存在,一般是出生后至半岁左右逐渐显著,1岁左右毛发呈黄色或金发,色素缺乏的程度也不像白化症那样完全。

  2.5 其他症状 约1/3患儿皮肤干燥,易生湿疹,且对一般治发无效。患儿有特殊的发霉样气味或鼠尿味。值得指出的是,PKU患者往往同时出现上述几个症状,与其他神经系统疾病容易混淆。夏静[4]等报道1例PKU患儿1岁后出现皮肤、毛发异常,智力发育迟缓,误诊为脑性瘫痪。Guillemette Jousserand等报道一例54岁的PKU患者表现出鼠尿样气味、四肢麻痹,轻度瘫痪并伴有认知缺损等症状[5]。可见上述症状也不仅局限于婴幼儿。

  3 PKU的临床筛查与检验

  因PKU患儿在2个月内没有明显症状,当临床症状明显时婴儿的智力发育等已受到不可逆的损伤,且与其他神经系统疾病的症状容易混淆,所以加强PKU的临床筛查和检验就显得尤为重要。《新生儿疾病筛查管理办法》(卫生部令第64号)将PKU的筛查立为新生儿必须筛查的遗传代谢病之一。目前国内针对PKU的筛查检验方法主要有:(1)化学荧光分析法。婴儿出生72h后吃饱高蛋白奶6次以上,针刺足跟内采血,滴于采血滤纸上自然干燥,采用化学荧光分析法测定血清内Phe的浓度,≥1200μmol/L则诊断为PKU。(2)Phe负荷试验。患儿口服苯丙氨酸100ng/kg,服用前及服用后1、2、3、4h分别测定血清Phe浓度;或人工喂养高蛋白奶粉3天后测定血清Phe浓度,大于或等于1200μmol/L则诊断为PKU[6]。(3)PCR检测。金煜炜等[7]建立了联合应用PCR-单链构象多态性和短串联重复序列连锁分析方法产前诊断PKU患儿,初步结果表明该方法准确性高,具有较高的临床应用价值。目前对PKU患者的筛查和临床检验已经达到基因水平,如单链多态性PCR检测、高压液相色谱定量(HPLC)法等已经应用于临床,为PKU的早期诊断和早期治疗提供检验学依据和基础。

  4 PKU的治疗

  Giovannini M等[7]人提出,治疗PKU的主要原则是:(1)给患儿提供适量的苯丙氨酸维持其正常成长;(2)保证摄入足够其他营养素,如长链多不饱和脂肪酸,使患儿能够保持良好的营养状态;(3)保证患儿对治疗的最佳依从性;(4)同时考虑到患儿的生活质量。目前国内外对PKU的治疗主要有以下几种。

  4.1 限制苯丙氨酸摄入的传统饮食疗法

  由于患儿体内无法正常代谢苯丙氨酸,所以必须限制摄入,防止异常代谢产物在体内积聚至毒性水平。另一方面,苯丙氨酸属于必需氨基酸,缺乏了会影响患儿的发育,患儿的主要饮食是低蛋白的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物,同时加入矿物质、维生素和其他营养素,可见PKU患者的饮食控制是非常严格的[8]。饮食疗法对于婴幼儿患者是必要的,但是随着患者年龄的增长,其依从性往往下降[9],有报道长期坚持苯丙氨酸控制饮食的患儿也会表现出大脑功能受损,智力发育低于同等年龄儿童[10],所以尽管控制苯丙氨酸饮食对PKU有效,但并不是一种理想的治疗方法。

  4.2 BH4相关药物治疗 如前所述,Phe的代谢除了受苯丙氨酸羟化酶影响外,也受到BH4的影响,前者缺乏即为典型PKU,而后者的异常则表现为四氢生物蝶呤异常型。有学者发现,某些PAH缺乏的PKU患者在补充BH4后血浆内Phe的水平有所降低,而BH4反应性的PKU患者单独服用BH4也可取得良好的效果[11]。目前的商品化的BH4为二盐酸沙丙蝶呤片(sapropterin dihydrochloride),于2007年12月13日获得美国FDA批准上市,商品名为Kuvan。大约20%的PKU患者对沙丙蝶呤的治疗有反应,导致血苯丙氨酸浓度的下降[12]。而在另一个研究中,采用双盲的方法对两组患者进行检测,6周后,95%的实验组患者和9%的对照组患者的血苯丙氨酸浓度下降了至少30%。提示某些对BH4反应的患者可以应用沙丙蝶呤作为治疗方法补充饮食治疗,甚至可能替换饮食治疗[13]。但Alberto Ponzone等[14]的实验表明大多数PKU患者服用BH4制剂后血浆内Phe和酪氨酸的水平与对照组无明显差异,他们认为BH4在PKU患者蛋白代谢途径中的作用还有待于进一步研究。另外,有些药物还在实验阶段。如苯丙氨酸解氨酶(phenylalanine ammonia-lase, PAL),该酶存在于肝脏中,负责饮食中部分苯丙氨酸的降解,其降解产物氨和转苯乙烯酸对PKU患者无害。PAL经过固定后可永久地降解苯丙氨酸进而抑制其吸收,动物实验提示其降低苯丙氨酸水平的能力甚至高于饮食控制[15]。其缺点是口服易被肠道内的消化酶分解,而注射又有较强的免疫原性。目前,科学家正在采用体外重组的方法合成PAL并用于动物实验[16]。目前针对PAH缺乏的基因治疗方法也在研究中。科学家们将携带表达PAH基因的cDNA的重组腺病毒放置入PAH缺陷小鼠的肝循环, 10%~80%的肝脏PAH活性得以恢复,进而保持血清中的苯丙氨酸浓度正常[17]。这一方法的主要问题是转运效率低和抗重组腺病毒载体的抗体出现。科学家们试图应用免疫抑制剂减少干扰腺病毒载体的抗体出现,并在小鼠实验中取得了一定疗效[18]。我们期待今后的几年里,应用一种或多种治疗PKU的方法,结合不很严格的饮食限制,完全控制PKU患者血苯丙氨酸的水平。然而,在婴儿期,低苯丙氨酸饮食仍是最优选择。但一旦患者难以继续坚持饮食治疗,应该采取一些替换治疗。

  5 小结

  PKU属于基因水平的疾病,也是少数可以治愈的疾病,如果能够开展大规模的病例筛查,做到早诊断、早治疗,就能最大限度地减轻PKU患者的临床症状,保证其正常生长发育,提高生活质量。目前针对PKU的研究主要集中在确定PAH基因突变的位点和类型,以及如何针对其突变在基因水平给予预防、控制和修复。相信在不久的将来,人类可以在基因水平上彻底治愈PKU及其他类似的基因突变导致的疾病。


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