吩噻嗪类药物

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　　吩噻嗪类药物

　　乙酰丙嗪是临床最为广泛使用的吩噻嗪类镇静剂。乙酰丙嗪通常和阿片药物合并给以作为麻醉前给药，方便进行IV插管，降低注射和吸入麻醉剂的剂量。乙酰丙嗪也可以术后给以血液动力学稳定和疼痛作用获得了良好管理的动物，使得苏醒平缓(该药物舒张外周血管，且无镇痛活性，所以需要上述两个前提)。 没有恒定的制造商推荐剂量，一般来说，在狗和猫的有效剂量为0.02-0.075mg/kg SC或IM，最大剂量为3mg(无论动物的大小)。大型和巨型犬容易过量，应该使用0.02mg/kg的标准。起效速度相对缓慢，需要30-60分钟能见到效应的峰值。重要的是，在给以诱导麻醉药物之前，给乙酰丙嗪充足的时间，来达到完整的效果。

　　吩噻嗪类药物的构效关系

　　(一)苯环上取代基的影响

　　吩噻嗪苯环上取代基的位置和性质对抗精神病活性及强度都有密切关系。1、3和4位有取代基时活性均会降低，只有2位引入吸电子基团可增强活性。当氯丙嗪的2位氯被吸电子作用更强的氟甲基取代时，抗精神病活性增强，如三氟丙嗪抗精神病活性为氯丙嗪的4倍。2位取代基增强抗精神病的作用强度与其吸电子性能成正比，对活性大小的影响是CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用，乙酰丙嗪虽然作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低，2位乙酰基取代的乙酰奋乃静，帕金森副作用比奋乃静低。

　　(二)苯环2位以硫取代，可降低锥体外系副作用

　　当2位为硫原予取代时，镇静作用增强，而锥体外系副作用减轻。锥体外系副作用是抗精神病药物最常见的一种副作用，发生率约为25%-60%。副作用产生的原因主要是阻断了运动神经的多巴胺受体。硫利达嗪的锥体外系副作用很弱，主要用于治疗精神分裂症，此外还具有较强的降血压作用。2位含S取代基的结构还有硫乙拉嗪、哌泊噻嗪等，对慢性精神病人有明显的改善作用。

　　(三)吩噻嗪10位氮原子上的取代基对活性的影响

　　侧链末端的取代基为含N的碱性基闭，由于碱性基团与受体中一个狭窄的凹槽相匹配，取代缝的宽度对活性的影响很大。碱性基团常为叔胺，可为脂肪叔胺基，如二甲氨基，也可为氮杂环，常用哌啶基或哌嗪基。以哌嗪取代的侧链作用最强，以羟乙基哌嗪取代的奋乃静、氟奋乃静，以甲基哌嗪取代的三氟拉嗪的活性都要比氯丙嗪强十几倍到几十倍。若以哌啶衍生物取代，也得到疗效较好的药物如硫利达嗪、哌泊噻嗪。侧链的结构还与副作用有一定关系，侧链为脂肪胺，如氯丙嗪具有中等锥体外系副作用;侧链为哌啶，如硫利达嗪嗪锥体外系副作用较小。

　　(四)吩噻嗪10位氮原子到侧链氮原子的距离对活性的影响

　　当10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构，碳链延长或缩短，或出现分支，都将导致抗精神病作用的减弱或消失。

　　(五)修饰成前药可延长作用时间

　　氟奋乃静的作用强，但作用时间只能维持一天，利用其侧链上的伯醇基，制备长链脂肪酸酯类的前药，前药在注射部位贮存并缓慢释放出氟奋乃静，可使药物维持作用时间延长。如庚氟奋乃静及癸氟奋乃静，前者注射一次可维持作用1-2周，后者可维持作用2-3周。这种前药的修饰方法还适用于其他N上有羟乙基哌嗪取代的抗精神病药物，脂肪酸的碳链越长，作用时间越长，如棕榈哌泊噻嗪长达每月注射一次。

　　(六)吩噻嗪三环用各种生物由子等排体替代时，也具有治疗精神病作用，由此发展了硫杂蒽类的抗精神病药物及其他三环类的抗抑郁药。