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马钱子减毒增效研究进度
马钱子，又名番木鳖，是马钱科植物马钱Strychnos nux-vomica L. 的干燥成熟种子。关于马钱子的最早药用见于《本草纲目》，其言：伤寒热病，咽喉痹痛，消痞块。马钱子味苦、性寒，有大毒，具有通络止痛、散结消肿之效，主要用于跌打损伤、风湿顽痹、麻木瘫痪、痈疽肿痛等。现代研究表明马钱子的主要有效成分为生物碱，含量约1.5%~5%，其中主要是士的宁(strychnine)，约占总生物碱的35%~50%，其次为马钱子碱(brucine)，还含少量的异番木鳖碱、异马钱子碱、番木鳖碱N- 氧化物、马钱子碱N- 氧化物等。
1 马钱子的毒理学特性
马钱子有大毒，口服马钱子生药7 g可致死，中毒潜伏期30~180 min。目前大部分学者认为主要毒性成分是士的宁和马钱子碱。士的宁和马钱子碱的半数致死量 LD50(小鼠)分别为 3.27、233 mgkg-1(灌胃)和 1.53、69 mgkg-1(腹腔注射)。士的宁最小致死量：成人口服0.03~0.1 g，小儿5 mg也可致死。当马钱子碱和士的宁达到中毒剂量时，会出现超抑制现象，脊髓反射性兴奋明显亢进，横纹肌、平滑肌和心肌张力增强，出现强制性痉挛，心律失常、窦性心动过速，感觉器官十分敏感，最后因过度兴奋及缺氧而麻痹致死[3]。士的宁还能阻碍胆碱酯酶对乙酰胆碱的破坏，从而增强肠蠕动，导致腹痛腹泻。马钱子碱和士的宁极大剂量时均有箭毒样作用。韩进军指出马钱子会导致肾小管上皮因缺血、缺氧而坏死，造成急性肾功能衰竭和尿毒症。
2 减毒增效方法
现代药理研究证明，马钱子碱的疗效仅为士的宁的1/40，而毒性比士的宁大20 倍，炮制后马钱子碱和士的宁醚键断裂开环，毒性大而疗效较低的马钱子碱被大量破坏，而士的宁被部分破坏，转化生成了马钱子氮氧化物、士的宁氮氧化物(其毒性仅为马钱子碱和士的宁1/5 和1/10)，以及少量异士的宁和异马钱子碱，不仅减轻药物毒性而且保留了药理活性。为了保证马钱子临床应用的安全有效，针对其关于其减毒增效主要集中在规范炮制、合理配伍、剂型改革等方面。笔者就此作出以下综述。
2.1 炮制
马钱子的炮制方法较多，如砂烫、油炸、甘草制、醋泡、醋炙、尿泡等，现代方法以砂烫法、油炸为主，另有烘焙法、爆压法、微波法等。
2.1.1 砂烫法
温度在240~260 ℃左右，炒至出现连续爆破声，呈黄棕色并鼓起即可，该法直接、简单、方便。砂烫法是2010 版药典中规定的炮制方法，应用最为广泛。占永良研究了不同温度下砂烫马钱子中生物碱含量的变化，最终确定240 ℃，时间3 min 炮制工艺时士的宁含量变化不大，而主要毒性成分马钱子碱下降较多。徐颖等采用正交试验法优选马钱子的炮制工艺，结果表明选用中砂，砂料比7∶1，温度(1905)℃，炒制4 min为佳。实验证明，砂烫过程中温度高低、火力大小、加热时间对士的宁含量影响较大，240 ℃ 3 min 1.84%、250℃ 3 min1.51%、260 ℃ 3 min 1.20%、270 ℃ 3 min 1.03%、270 ℃ 4 min 0.78%。温度相差10 ℃或时间多1 min士的宁含量可减少20%~30%，可见炮制品含量不稳定。另外炮制时常通过爆裂声和豆香气等判断，对操作者经验要求较高，劳动强度高，近年来有人研究了其他方法代替砂烫法。
2.1.2 油炸法
取市售麻油，倒入铁锅中加热至 235 ℃左右(以 400 ℃的温度计距锅底3 mm处测定)，投入马钱子炸至老黄色(约3 min)，取出，沥尽油，晾干即得。蒋以号等测定了不同炮制品水煎出物中士的宁和马钱子碱的含量，其中油炸品和砂烫品为高，油炸品最高，可能是由于油炸和砂烫过程中破坏了马钱子种皮使其质地疏松，使生物碱易于溶出。
2.1.3 烘烤法
烘烤法代替砂烫法炮制马钱子，140~160 ℃间烘烤 60 min。龚飞鹏等测定了砂烫品和烘烤品中士的宁和马钱子碱的含量，结果温度为200 ℃，烘烤30 min 条件下，士的宁和马钱子碱含量与砂烫品含量相当。朱磊等采用正交试验方法考察烘焙温度、时间进行优选，180 ℃、40 min条件下马钱子碱、士的宁的含量最高，损失最少。屈艳格等优选了烘烤法的条件加热为215 ℃烘烤 15 min，通过指纹图谱比较得知烘烤法与砂烫法炮制马钱子得到的炮制品中化学成分及含量极其接近。与砂烫法相比，烘烤法受热均匀，温度易掌控，士的宁含量变化缓慢，使得炮制品质量更加稳定，且烘烤法劳动强度低，节约成本等优势对大、小生产规模均有很好适应性，可以说烘烤法代替砂烫法具有一定可行性。
2.1.4 爆压法
丁建江等对爆米花机进行改装，在压力1.5个大气压，加热约5 min后快速减压爆出，与砂烫法进行比较发现，爆压法炮制马钱子士的宁的含量稳定在1.40%~1.49%，平均值为1.44%0.05%，且低于砂烫法含量1.22%~2.17%，平均值1.85%0.63%，提高了马钱子的临床用药安全性。瞿群威等[14] 通过正交设计对爆压法炮制马钱子的工艺进行了优化，实验表明压力152 kPa，加热时间为5 min条件下，马钱子炮制品的士的宁含量适宜。沈玉杰提取了马钱子生品、爆压品、砂烫品中总生物碱并测定含量，并通过小白鼠灌胃给药测定爆压品和生品的LD50，结果表明炮制后总生物碱含量与生品比较仍达92%~95.6%，而爆压品的急性毒性下降38.3%，表明爆压法既能降低马钱子毒性又能保证其效价。丁宗华等[16] 比较了爆压法、砂烫法及烘烤法发现三种炮制方法对马钱子中生物碱主要成分含量分布影响差异不大。砂烫法受火候、温度、加热时间影响较大，对操作者的经验要求高，而爆压法操作简单，加工周期短，受经验影响少，较砂烫法和烘烤法工作效率更高。
2.1.5 发酵法
现代发酵技术由传统发酵与现代生物技术相结合，一方面能保护中药活性中心免遭破坏，另一方面通过对中药毒性成分结构修饰以产生新成分，这是中药炮制的一个崭新的途径。潘扬等运用双向固体发酵技术，以马钱子为药性基质，选用20多种真菌进行固体发酵，得到不同的药性菌质，用HPLC法测得其中马钱子碱、士的宁含量显著下降，而氮氧化物含量增加。刘亮镜等利用朱红栓菌发酵马钱子，通过急性毒性实验及镇痛抗炎实验，发酵后LD50 上升率为29.7，毒性下降，而镇痛抗炎作用无明显影响。刘学湘等优化红栓菌液体发酵马钱子的培养条件，并测定了马钱子碱和士的宁的含量变化，结果发酵液中马钱子碱和士的宁总量降低8.74%，且马钱子氮氧化物、士的宁氮氧化物含量增加。表明红栓菌液体发酵马钱子可以降低马钱子毒性成分含量，达到降毒目的。潘自皓等通过优化转化工艺，使短刺小克银汉霉对马钱子碱硫酸盐和士的宁硝酸盐转化率分别提高了约17%、22%，说明短刺小克银汉霉微生物转化体系可用于马钱子减毒。
2.2 中药配伍使用
中药配伍使用是中药用于治疗的应用形式，药物通过配合相互作用，可减轻毒性，增强疗效，是毒性药材应用的重要方法之一。
2.2.1 配伍甘草
闫静等研究了马钱子配伍甘草前后生物碱成分的变化，发现士的宁含量比生品下降31.65%，较为显著，而马钱子碱下降16.5%。唐进法测定了马钱子与不同配比甘草配伍前后煎液中马钱子碱和士的宁含量，结果配伍后含量较单煎均有下降。娄玉钤等通过急性毒性实验测定了马钱子配伍甘草后的LD50 比马钱子单煎均有提高，表明配伍不同比例甘草后均能降低马钱子毒性，且与配伍中甘草含量成正比。邢盼盼[25] 用马钱子碱与甘草次酸、甘草苷配伍，发现甘草解马钱子之毒是由于甘草苷对马钱子碱导致CYP450酶异常变化的拮抗作用和甘草次酸抑制CYPZEI和CYPIAZ的活性，一定程度上阐明了甘草降低马钱子毒性的机制。
2.2.2 配伍生地黄、熟地黄
梁晓东等研究发现，马钱子配伍生地黄对大鼠关节肿胀有明显抑制作用，最佳配比为1∶6，且对免疫系统有保护作用;马钱子配伍生地黄后，马钱子碱和士的宁含量与生地黄比例有关，马钱子、生地黄1∶2煎剂，马钱子碱、士的宁分别降低19.49%和0.23%;马钱子、生地黄1∶4煎剂中马前子碱和士的宁分别下降59.93%和31.95%。而马钱子、生地黄1∶6时马钱子碱、士的宁分别升高6.25%和43.22%，说明马钱子、生地黄配伍比例可以影响减毒效果，马钱子、生地黄比例为1∶4时减毒率为90.64%，减毒效果较佳。苗根旺等研究了制马钱子配伍不同比例生、熟地黄的LD50和抗炎镇痛效果，实验表明，生、熟地黄配伍均能降低马钱子毒性，且在表现趋势上有一致性，不同配伍比例对其抗炎镇痛效果无明显影响。
2.2.3 配伍白芍
刘烨等测定了马钱子配伍白芍前后马钱子碱和士的宁含量变化，结果表明，与白芍配伍后马钱子碱和士的宁含量均有下降，以马钱子、白芍比为1∶6 时最佳，其中马钱子碱和士的宁分别降低19.88% 和 30.17%，马钱子配伍白芍能够降低马钱子毒性。唐迎雪等采用不同比例马钱子、白芍水煎剂探讨其对大鼠佐剂性关节炎(AA)的治疗作用，结果马钱子、白芍配伍较单用马钱子抗炎效果都有提高，说明配伍白芍可以增强马钱子抗炎效果。
2.2.4 配伍赤芍
胡锡琴等发现马钱子配伍赤芍后，LD50 明显增大，且赤芍剂量与减毒作用呈正相关。王晓崴等测定了马钱子配伍赤芍前后及其在人工胃液和人工肠液环境下其士的宁和马钱子碱的含量，发现配伍后士的宁和马钱子碱的含量均有不同程度的降低，其中士的宁下降更为显著。
2.2.5 配伍肉桂、桂枝
闫雪生等测定了马钱子配伍白芍前后马钱子碱和士的宁主含量变化，结果士的宁下降达66.75%，马钱子碱下降达 58.73%。说明马钱子与肉桂配伍具有减毒之效。李朝阳等[36] 用马钱子与肉桂、桂枝配伍研究发现，肉桂及桂枝均对马钱子均有减毒作用，其中，肉桂减毒率与肉桂剂量呈正相关，但与桂枝的减毒率有先升后降的情况;配伍肉桂桂枝对马钱子镇痛作用无明显增强，但桂枝可明显增强马钱子的抗炎作用，可能与桂枝水提液中鞣酸样物质有关。
2.2.6 配伍苏木
孙响波等在配伍苏木对马钱子抗炎实验研究表明，配伍苏木能增强马钱子的抗炎作用，但其增强作用与苏木在配伍中的含量不呈正相关，以马苏比1∶8 时抗炎效果最佳。梁晓东等采用HPLC分别对不同比例配伍前后马钱子碱和士的宁的含量进行测定，结果与马钱子单煎相比都有明显下降，说明通过配伍苏木可达到减毒作用，减毒效果以马钱子、苏木比1∶6 为佳。
2.3 新剂型与新方法
马钱子因其治疗量与中毒量接近，半衰期短，较少用于汤剂，多用于丸、散、片、胶囊、酊剂、膏等。近年来透皮给药系统TTS因其可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度;可产生持久、可控血药浓度，从而减轻不良反应;患者使用方便顺应性强等特点，得到了众多关注和研究，中药透皮给药制剂不断发展。将马钱子制成透皮给药剂型，提高药物的局部浓度，有利于患者局部炎症和疼痛的治疗，为马钱子减毒增效开辟了新的途径。
2.3.1 微乳
宋金春等制备了不同浓度马钱子碱微乳，并考察了其对离体小鼠皮的透皮能力，实验结果表明将药物制成微乳能增加马钱子碱的透皮吸收量并对其有延时释放作用，马钱子碱透皮吸收量随载药量增加而升高。
2.3.2 喷雾剂
孙亦群等将九分散改制为经皮给药制剂九分喷雾剂，并研究了其透皮释放率，结果表明其释放速率稳定，可维持较稳定的血药浓度。
2.3.3 涂膜剂
郭立玮等将马钱子总碱溶液、聚乙烯醇、丙酮、氮酮、甘油和吐温-80 等制成马钱子涂膜剂，并采用正交试验优化其处方，发现马钱子碱能迅速经皮吸收进入血液。
2.3.4 凝胶剂
王绚等制备了马钱子碱、马钱子总生物碱和优化马钱子总生物碱凝胶剂，并考察了三种凝胶剂经皮给药后的小鼠体内药代动力学过程，结果表明凝胶剂能增加马钱子碱的透皮吸收量，且优化马钱子总生物碱凝胶剂的生物利用度优于其他两组，更有利于马钱子的减毒增效。
2.3.5 贴膏剂
陈军等制备了马钱子碱贴膏剂、马钱子碱-HP--CD 物理混合物贴膏剂、马钱子碱包合物贴膏剂，24 h 累积透过率分别为(80.161.36)%、(85.471.89)%、(92.675.88)%，三种贴膏剂中马钱子碱以包合物加入时，其体外透皮速率最为平稳，累积透皮量最大，羟丙基-- 环糊精(HP--CD)的加入实现了药物的控释，产生持续平稳的血药浓度，减少毒副反应。
2.3.6 脂质体
将药物包封于类脂质双分子层内形成微型小囊。脂质体作为载体使得药物具有了靶向性，尤其增加了抗肿瘤药物的疗效，同时降低了其对非靶器官非靶细胞的毒性;脂质体具有较高的细胞亲和性，可增加被包封药物的透过能力;降低消除时间，起到缓释长效作用。马钱子碱的抗肿瘤作用已得到公认，因此以脂质体作为载体应用是对马钱子减毒增效的有效途径。张路等制备了纳米级马钱子碱脂质体，并考察了其透皮性能，发现马钱子碱脂质体较乳膏能明显降低渗透速度并基本保持较慢的速率恒速释药，且脂质体累积渗透量(59.0%)较乳膏(12.3%)有显著差异。邓旭坤等比较了马钱子碱及其脂质体的抗肿瘤作用，发现两者均能显著抑制荷瘤小鼠肿瘤生长，且脂质体抗肿瘤作用更为显著。瞿叶清等用二硬脂酰乙醇胺- 聚乙二醇2000 修饰脂质体制备了隐形脂质体，以此作为马钱子碱的载体，并与普通脂质体比较了抗肿瘤作用，同剂量的马钱子碱溶液、普通脂质体、隐形脂质体的抑瘤率分别为28.64%、57.%% 和71.36%。
3 结语
马钱子作为传统中药，开通经络，透达关节之功远胜于它药，虽有大毒但临床应用经久不衰。本文主要从炮制、配伍及剂型等方面进行了论述，但仍有以下几点值得注意：传统炮制方法成本低，经过长期实践证明了有效性，结合现代技术加以改进可发挥更大作用。有研究表明马钱子抗炎作用显著跟马钱子碱关系密切，而士的宁作用不明显，可以尝试生物碱的分离纯化，从而降低毒性。对含有马钱子的制剂应建立的严谨的质量标准，规范用药剂量等。马钱子属于毒药猛剂善起沉疴之剂，随着新技术、新剂型的发展，马钱子会有更加广阔的应用前景。
谈白藜芦醇对炎症反应microRNA调节作用
微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是在真核生物中发现的一类可调控基因表达且高度保守的非编码小分子RNA，由约22个核苷酸构成。1993年，miRNA在秀丽隐杆线虫内首次被发现，至今已发现的miRNA超过1 000种。作为一种新的基因表达调控因子，miRNA主要通过与靶基因3端非翻译区(3Untranslated Regions，3-UTR)不完全配对，对mRNA进行切割或抑制翻译，促进mRNA 降解或抑制其转录发挥其蛋白水平的调节功能。除能够调控宿主细胞内基因表达外，受到刺激的细胞还可以选择性分泌miRNA，通过微粒体(microvesicles)、外泌体(exosomes)、高密度脂蛋白或RNA 结合蛋白如Argonaute2、nucleophosmin 1在细胞间进行传递，进而影响靶细胞的生物学功能。
1 miRNA与炎症
炎症是机体对外来伤害性刺激的一种防御反应，适度的炎症能够帮助机体清除有害物质、修复组织损伤。但如果无特定的内部负调控子进行严格控制，免疫反应将无法及时终止，继而导致多种不同形式的慢性炎症性疾病，如心血管系统疾病、糖尿病、癌症、阿尔茨海默病等。研究表明miRNA 直接参与了免疫细胞的分化成熟，通过与炎症相关信号通路发生作用，调节炎性细胞因子的合成及分泌影响免疫反应，因而与炎症反应密切相关。在固有免疫中，单核/巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞通过细胞表面Toll样受体(Toll-likereceptor，TLR)识别不同的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)，激活细胞内髓样分化因子88(myeloid differentiation factor88，MyD88)、干扰素Toll/IL-1受体结构域衔接蛋白(Toll/IL-1receptor domain-containing adapterinducing interferon-，TRIF)、Toll/IL-1受体域接受子蛋白(Toll/IL-1receptor domain-containing adapter protein，TIRAP)介导的炎性通路，启动免疫反应。在此过程中亦可激活多种miRNA的表达，其中研究较为充分的是miR-155、miR-146a及miR-21。miR-155在脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)处理后的Raw-264巨噬细胞中显著升高，且miR-155基因改造鼠对LPS的敏感性增强，更容易发生内毒素休克。miR-146a及miR-21与miR-155促进免疫反应的作用相反，主要参与炎症的负反馈调节从而弱化炎症反应。LPS 处理后的巨噬细胞可以通过TLR4/MyD88/NF-B通路诱导miR-21产生，miR-21可进一步降解PDCD4蛋白，从而提高抗炎因子IL-10的水平，抑制NF-B 的活性形成负调控环路。与miR-21类似，miR-146a可以降低IL-6、TNF-等促炎物质水平。在适应性免疫中，miRNA可以通过干预T细胞、B细胞分化成熟以及激活后的行为，从而从多个环节对免疫反应进行调节。淋巴细胞成熟过程中，机体主要通过凋亡清除不能行使正常免疫功能的细胞克隆;miR-17-92簇可以通过抑制前凋亡因子BIM、PTEN 信号通路阻止T细胞阴性、阳性选择过程，诱发淋巴细胞增生性疾病。淋巴细胞成熟后进入外周循环，接受不同的抗原刺激分化为不同的细胞亚型，产生不同的免疫效应。如Th1主要参与细胞内感染及迟发型超敏反应，Th2则介导体液免疫应答，参与Ⅰ型超敏反应。miR-155可在活化后的CD4+ T细胞中表达，降低miR-155的表达能够提高细胞内cMaf蛋白的水平，使其向Th2分化增多，向Th1、Th17分化减少;另一种影响T细胞分化的miRNAmiR-326，可以通过靶定抑制Th17分化的Ets1因子，进而干预自身免疫性疾病进展。就B 细胞而言，致敏后的B-2细胞若缺乏miR-155可导致抗体亲和力降低，抗体分泌减少，这可能与PU.1因子的过表达有关。
2 白藜芦醇与炎症
白藜芦醇(3，4，5-三羟基芪)是一种生物性很强的天然多酚类物质，又称为芪三酚白藜芦醇，其最先被发现能够抑制皮肤癌大鼠模型肿瘤的发生和发展。白藜芦醇也被用来预防和(或)治疗肥胖和糖尿病。同时，白藜芦醇的毒性很小，即使是在快速更新的组织，如骨髓和消化道也未产生明显的不良反应。白藜芦醇主要通过其m-羟基二苯乙烯(m-hydroxyquinone)及4-羟基苯乙烯基(4-hydroxystyryl)位点发挥对多种酶的抑制效应。这些酶中包括通过水解花生四烯酸产生促炎介质的脂氧合酶、环氧酶、蛋白激酶C和D、受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)、IB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)等。因此，白藜芦醇在炎症过程及肿瘤发生发展中发挥着巨大的作用。白藜芦醇之所以能够影响如此之多的细胞因子并发挥如此广泛的保健作用，说明它的调控作用依赖于细胞内某些能够影响整体的物质。另一方面，miRNA可以潜在地影响上百个目的基因的活性，因此，白藜芦醇可能通过调节miRNA组成比例来发挥其广泛的细胞内调节作用。研究证实，白藜芦醇可以降低促炎或促癌的miRNA 的水平，提高抗炎、抗肿瘤miRNA的含量。
3 白藜芦醇通过调节miRNA介导炎症反应
3.1 白藜芦醇与miR-21
miR-21也叫做hsamiR-21，编码基因定位于17q 23.2。miR-21与心血管疾病关系十分密切。在动脉硬化中，miR-21可以通过TLR4/NF-B 信号通路促进LPS处理后的RAW 264.7巨噬细胞摄入氧化型低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL)，形成充满脂质的泡沫细胞，从而影响粥样斑块的形成和稳定性[16];miR-21可以下调RECK 基因的表达，进而上调基质金属蛋白酶-9 (matrix metallopeptidase 9，MMP-9)使斑块纤维帽变薄，更易破裂;miR-21也参与了其他心血管疾病的发生发展，如心力衰竭、球囊损伤后血管平滑细胞的增殖及内膜增厚等。此外，在多种癌细胞系中均检测到其含量异常，是目前公认的致癌性miRNA。已鉴定的miR-21调控基因绝大多数为抑癌基因，如BTG2基因、RhoB基因、P12/CDK2AP1信号通路等。白藜芦醇可降低miR-21含量，从而降低Akt/Bcl-2通路的活性，促进癌细胞的凋亡。miR-21能够抑制LRRFIP1蛋白的表达，从而激活NF-B通路，促进胶质母细胞瘤U251 的成活和增殖;加入白藜芦醇的U251细胞凋亡增加，NF-B通路受到抑制，但先加入miR-21则不能观察到白藜芦醇对IB磷酸化及NF-B转录活性的抑制，因此白藜芦醇能够通过降低miR-21含量抑制NF-B活性。
3.2 白藜芦醇与miR-663
miR-663是一种灵长类动物特有的miRNA，参与了多种重要的生命活动，包括病毒感染、免疫应答及自身免疫性疾病等。在肿瘤疾病中，miR-663在不同来源的恶性肿瘤表现出不同的作用。在肺癌、鼻咽癌及乳腺癌中，miR-663为致癌基因并促进肿瘤的恶变。但在胃癌、直肠结肠癌、前列腺癌、急性淋巴细胞型白血病中，miR-663起抑癌作用。AP-1蛋白在人肿瘤细胞中高度表达，且在肿瘤侵袭及转移中至关重要。白藜芦醇可通过miR-663依赖的方式降低AP-1的活性，抑制LPS处理后miR-155的升高，进而发挥抗炎、抗肿瘤的作用。白藜芦醇还可通过miR-663 抑制TGF1/Smad 信号通路，而TGF通路是人类癌症中常发生突变的信号通路之一。此外，血液流变学的改变也会影响miR-663的 含量。剪切应力为血流与管壁摩擦产生的平行于管壁的切线应力，振荡剪切应力会损伤动脉内皮功能，并与动脉粥样硬化密切相关;暴露于振荡剪切力下的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelialcell，HUVEC)miR-633大量表达，进而调控多种炎性基因如KLF4因子(Kruppel-like factor 4，KLF4)、C/EBP蛋白并促进单核细胞的粘附从而介导内皮的炎性反应。一项在同时患有2型糖尿病、高血压病及冠心病人群中展开的研究表明，在正常药物治疗的同时服用白藜芦醇，可使患者血清中的CCL3促炎性因子、IL-1、TNF-及外周血单核细胞miR-663、miR-21、miR-155的表达显著降低，从而初步证明了白藜芦醇可通过miRNA调节人体免疫系统。
3.3 白藜芦醇和miR-200c
miR-200家族主要包括包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429，根据基因组定位不同可分为两个基因簇，miR-200a、miR-200b、miR-429 位于1号染色体，miR-200c 及miR-141 位于12 号染色体。miR-200在上皮组织中含量丰富并与肿瘤的发生密切相关。较高的血清miR-200c水平与结直肠癌淋巴结转移、远端转移之间显著相关，同时亦有助预测CRC患者的预后或复发，是一种潜在的高效非侵袭标记物miRNA。而白藜芦醇可以通过影响Argonaute2的活性，进而影响包括miR-200c在内多种miRNA含量。
miRNA 是近年来新的研究热点，几乎参与调节各种生物学功能(从细胞分化、增殖和凋亡到病理生理状态)，有望成为多种疾病的生物标志物及新的药物干预靶点。白藜芦醇及miRNA 与免疫应答的关系十分密切，近年来，越来越多的资料表明白藜芦醇可以通过影响miRNA 的表达进而参与到炎症反应之中。但白藜芦醇可同时影响数十甚至上百种miRNA，明确白藜芦醇调控某种特定miRNA 的表达以及miRNA之间的相互作用显得尤为重要，也是目前研究的热点和难点。因此，随着研究的不断深入，笔者期待更多与白藜芦醇相关的miRNA 被发现并明确miRNA之间相互影响的机制，不仅能够更为深刻地理解miRNA与免疫应答网络，也能为慢性炎症相关疾病提供新思路及新靶点。
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