药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中的一般考虑
张立虹 张国华分享
【摘要】 在新药研发过程中，药代动力学及生物等效性发挥着非常重要的作用。本文综述了药物的代谢物在药代动力学及生物等效性评价中一些需要注意和考虑的问题,促进完善新药研究，提高研发水平。
【关键词】药物代谢物 药代动力学 生物等效性
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。药物的代谢物是指药物进入机体后，部分药物经过体内的生物转化，经过I相（氧化、还原、水解）和II相（结合）代谢途径，产生的化合物。本文对药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中需要考虑的一些问题进行综述。
1 药物的代谢产物在药代动力学评价中的一般考虑
SFDA指出[1]，根据非临床药代动力学研究结果，如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有明显的药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药代动力学特征可能影响药物的疗效和毒性。对于具有上述特性的药物，在进行母体药物单次给药、多次给药的药代动力学研究时，应考虑同时进行代谢物的药代动力学研究。
FDA指出[2]，一般情况下，对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢物水平远高于任何经过测试的动物种属时，应考虑进行安全性评估。在人体中的代谢产物，如果其水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%，则可引起安全性担忧。
因此，在药代动力学研究中：⑴如果代谢物影响药物的安全性和有效性，则需要检测母体药物和代谢物。⑵如果代谢物的活性不清楚，则如果代谢物水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，则需要检测母体药物和代谢物；如果代谢物水平低于于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，一般只测定母体药物。⑶母体药物体液浓度很低,代谢物为体内的主要存在形式时，如果母体药物可测到，应测定母体药物和代谢物。⑷ 对于前体药物，如果能测到母体药物浓度，则应测定母体药物和代谢物浓度；如果母体药物浓度非常低，检测非常困难，则测定代谢物。
2 药物的代谢产物在生物等效性评价中的一般考虑
SFDA指出[3]，某些药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，也可采用测定生物样品中主要代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。
FDA指出[4]，对于生物等效性研究，一般建议只测量从该制剂中释放的原型药物，而不测量代谢产物。
这一建议的依据是原型药物的浓度时间曲线对制剂表现的变化比代谢产物更加敏感，代谢产物更多地是反映了代谢产物的形成、分布和消除。下列情况属于例外，⑴原型药物浓度太低，不能在足够长的时间内对血液、血浆或血清中的原型药物进行可靠测定时，最好是测定代谢产物。⑵代谢产物可能在肠壁或经进入体循环之前的其他代谢形成。如果代谢产物对安全性和/或疗效有一定的贡献，建议代谢产物和原型药物都要测定。如果代谢产物的相对活性低，对安全性和/或疗效没有什么意义，那么不一定需要测定代谢产物。
EMEA指出[5]，可用代谢物数据来评价生物等效的情况仅限于以下情况：⑴ 生物基质中活性物质浓度太低以至于无法准确检测，并导致显著变异时。此时，申办者应提供令人信服的证据说明母体化合物的检测不可靠，才能使用代谢物数据。⑵ 当代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性时。此时，先要评价代谢物的作用，如果代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性的，就有必要同时检测母体化合物和活性代谢物的血药浓度并且对他们单独评价。
前体药物生物等效性试验的问题[6]，⑴ 测定前药是首选：生物等效性是评价试验制剂和参比制剂在药物吸收速度和程度上的异同，而测定母体药物是评价生物等效性的首选方法。因此对于前体药物，虽然具有药理活性的是代谢产物，但假如前体药物从制剂中释放并被完整吸收，同时其在体循环中的测定方法是可靠的，那么，最好的方法仍应当是以原型药（即前药）来评价两药的生物等效性。⑵ 同时测定前药和代谢物：一般很少考虑同时测定原型药和代谢物的水平用于评价生物等效性，但在有些情况下，如药物本身是无活性的前体药物，它在体内能快速转化成有活性的代谢物，而疗效和毒性主要与此代谢物有关。那么，代谢物的测定在生物等效性决策中也有重要参考价值，增加代谢物的生物等效性特征参数可以降低消费者替换使用药物的风险。⑶测定代谢产物的考虑：有些情况下，一些药物本身是无活性的前体药物，由于某种原因，如前药在生物基质中不稳定、快速代谢或分析方法学上有困难，无法测定生物样品中原形药物时；或者药物活性代谢物与药物疗效和安全性密切相关时，一般认为可采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度的方法，进行生物等效性试验。例如：头孢呋辛酯是头孢呋辛的口服前体药物，服用后，迅速被胃肠道粘膜细胞中非特异性酯酶水解为活性成分头孢呋辛而发挥药理作用。服用后被快速代谢，体内很难测到前药原型，所以等效性试验中，只能测定血液中的代谢物头孢呋辛作为替代检测指标。类似的情况还有头孢泊肟酯、头孢妥仑匹酯、头孢特仑新戊酯、盐酸头孢他美酯等。
因此，在生物等效性研究中：⑴ 如果代谢物影响药物的安全性和有效性，则需要检测母体药物和代谢物，但生物等效性评价时以母体药物浓度作为主要判断指标。 ⑵如果代谢物的活性不清楚，一般只测定母体药物 ⑶ 母体药物体液浓度很低,代谢物为体内的主要存在形式时，一般测定代谢物 ⑷ 对于前体药物，如果母体药物可以测定时，一般测定母体药物；如果母体药物浓度非常低，检测非常困难，则测定代谢物。
总之，药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中发挥着重要作用，因此，本文会促进和完善对新药药代动力学和生物等效性的评价。
参 考 文 献
[1] 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则，2005年3月，药品审评中心.
[2] 药物代谢产物安全性试验技术指导原则，2008年2月，美国FDA发布，药审中心最后审核.
[3] 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005年3月，药品审评中心.
[4] FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》，FDA.
[5] Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 2002.
[6] 前体药物生物等效性试验的几点认识，杨进波，蒋煜，20061008，药品审评中心.
【关键词】药物代谢物 药代动力学 生物等效性
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。药物的代谢物是指药物进入机体后，部分药物经过体内的生物转化，经过I相（氧化、还原、水解）和II相（结合）代谢途径，产生的化合物。本文对药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中需要考虑的一些问题进行综述。
1 药物的代谢产物在药代动力学评价中的一般考虑
SFDA指出[1]，根据非临床药代动力学研究结果，如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有明显的药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药代动力学特征可能影响药物的疗效和毒性。对于具有上述特性的药物，在进行母体药物单次给药、多次给药的药代动力学研究时，应考虑同时进行代谢物的药代动力学研究。
FDA指出[2]，一般情况下，对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢物水平远高于任何经过测试的动物种属时，应考虑进行安全性评估。在人体中的代谢产物，如果其水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%，则可引起安全性担忧。
因此，在药代动力学研究中：⑴如果代谢物影响药物的安全性和有效性，则需要检测母体药物和代谢物。⑵如果代谢物的活性不清楚，则如果代谢物水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，则需要检测母体药物和代谢物；如果代谢物水平低于于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，一般只测定母体药物。⑶母体药物体液浓度很低,代谢物为体内的主要存在形式时，如果母体药物可测到，应测定母体药物和代谢物。⑷ 对于前体药物，如果能测到母体药物浓度，则应测定母体药物和代谢物浓度；如果母体药物浓度非常低，检测非常困难，则测定代谢物。
2 药物的代谢产物在生物等效性评价中的一般考虑
SFDA指出[3]，某些药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，也可采用测定生物样品中主要代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。
FDA指出[4]，对于生物等效性研究，一般建议只测量从该制剂中释放的原型药物，而不测量代谢产物。
这一建议的依据是原型药物的浓度时间曲线对制剂表现的变化比代谢产物更加敏感，代谢产物更多地是反映了代谢产物的形成、分布和消除。下列情况属于例外，⑴原型药物浓度太低，不能在足够长的时间内对血液、血浆或血清中的原型药物进行可靠测定时，最好是测定代谢产物。⑵代谢产物可能在肠壁或经进入体循环之前的其他代谢形成。如果代谢产物对安全性和/或疗效有一定的贡献，建议代谢产物和原型药物都要测定。如果代谢产物的相对活性低，对安全性和/或疗效没有什么意义，那么不一定需要测定代谢产物。
EMEA指出[5]，可用代谢物数据来评价生物等效的情况仅限于以下情况：⑴ 生物基质中活性物质浓度太低以至于无法准确检测，并导致显著变异时。此时，申办者应提供令人信服的证据说明母体化合物的检测不可靠，才能使用代谢物数据。⑵ 当代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性时。此时，先要评价代谢物的作用，如果代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性的，就有必要同时检测母体化合物和活性代谢物的血药浓度并且对他们单独评价。
前体药物生物等效性试验的问题[6]，⑴ 测定前药是首选：生物等效性是评价试验制剂和参比制剂在药物吸收速度和程度上的异同，而测定母体药物是评价生物等效性的首选方法。因此对于前体药物，虽然具有药理活性的是代谢产物，但假如前体药物从制剂中释放并被完整吸收，同时其在体循环中的测定方法是可靠的，那么，最好的方法仍应当是以原型药（即前药）来评价两药的生物等效性。⑵ 同时测定前药和代谢物：一般很少考虑同时测定原型药和代谢物的水平用于评价生物等效性，但在有些情况下，如药物本身是无活性的前体药物，它在体内能快速转化成有活性的代谢物，而疗效和毒性主要与此代谢物有关。那么，代谢物的测定在生物等效性决策中也有重要参考价值，增加代谢物的生物等效性特征参数可以降低消费者替换使用药物的风险。⑶测定代谢产物的考虑：有些情况下，一些药物本身是无活性的前体药物，由于某种原因，如前药在生物基质中不稳定、快速代谢或分析方法学上有困难，无法测定生物样品中原形药物时；或者药物活性代谢物与药物疗效和安全性密切相关时，一般认为可采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度的方法，进行生物等效性试验。例如：头孢呋辛酯是头孢呋辛的口服前体药物，服用后，迅速被胃肠道粘膜细胞中非特异性酯酶水解为活性成分头孢呋辛而发挥药理作用。服用后被快速代谢，体内很难测到前药原型，所以等效性试验中，只能测定血液中的代谢物头孢呋辛作为替代检测指标。类似的情况还有头孢泊肟酯、头孢妥仑匹酯、头孢特仑新戊酯、盐酸头孢他美酯等。
因此，在生物等效性研究中：⑴ 如果代谢物影响药物的安全性和有效性，则需要检测母体药物和代谢物，但生物等效性评价时以母体药物浓度作为主要判断指标。 ⑵如果代谢物的活性不清楚，一般只测定母体药物 ⑶ 母体药物体液浓度很低,代谢物为体内的主要存在形式时，一般测定代谢物 ⑷ 对于前体药物，如果母体药物可以测定时，一般测定母体药物；如果母体药物浓度非常低，检测非常困难，则测定代谢物。
总之，药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中发挥着重要作用，因此，本文会促进和完善对新药药代动力学和生物等效性的评价。
参 考 文 献
[1] 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则，2005年3月，药品审评中心.
[2] 药物代谢产物安全性试验技术指导原则，2008年2月，美国FDA发布，药审中心最后审核.
[3] 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005年3月，药品审评中心.
[4] FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》，FDA.
[5] Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 2002.
[6] 前体药物生物等效性试验的几点认识，杨进波，蒋煜，20061008，药品审评中心.
