鞘内应用咪唑安定可增强脊麻镇痛效应

咪唑安定临床应用已有多年历史, 主要认为它的效能只是在对人的意识知晓方面; 例妇麻醉诱导, 辅助临床麻醉，镇静睡眠, 清醒镇静, 抗焦虑作用等方面. 而对于它的协同镇痛方面， 尤其在应用于鞘内镇痛麻醉, 仍未被接受或认识.近年来, 国外较重视这方面研究焦点是关于咪唑安定鞘内或硬膜外用于麻醉镇痛越来感兴趣, 并进行大量实验与临床研究.其与阿片类药并用治疗神经原性疼痛. 咪唑安定鞘内应用研究现状.

<<Anesthesia & Analgesia>>. Cousins M. and .Miller RD. [1-3]. 2004 发表编辑部文章提及近年来咪唑安定鞘内 (Intrathecal Midazolam, IT ) 应用文章不断增加报道, 超过 100例以上病人成功的经验, 作者认为这样做不是怂恿 IT midazolam 临床应用, 而是居于咪唑安定符合应用鞘内条件, 药物来源可靠 等理由. 但也指出现在仍不是定论, 仍然需要临床进一步研究与验证, 尤其对是否有神经毒性问题仍需进步探讨. 国内应用咪唑安定于硬膜外已有报道. 1998年杨晓春,王忠群[4]. 首先报道用于硬膜外, 至为数不多. 本文目的: 在提供有关国内外信息, 评估鞘内应用咪唑安定的可行性,,安全性与临床意义.

一. 咪唑安定 临床前实验研究

1. 最早次实验始于 Whitwan JG.[5] et al, (Lancet 1982; ),
2. .1990 ,Gaumann . 等研究发现IT Midazolam 抗伤害效应 .
3 Goodchil and Serao 等.进行镇痛效应研究IT midazolam, (鼠). 急性痛模型反应甩尾试验剂量相关潜伏期延长, 大剂量才有运动影响, 100g/10l .IT midazolam ( 10-30g) 可抑制二期 fomaline反应 及50% 降低甩尾反应 [ 6]
4. 羊的实验模型论证安全性. :
(1). IT midazolam 机制. 抗伤害效应是通过脊髓 咪唑- GABA受体介导.[4-6]
(2). 与其他镇痛药物; 例如 吗啡, 芬太尼等 协同效应
(3). 与可乐定有协同技抗伤害作用. .[7]
(4). IT midazolam 5mg/d (n=40, 15mg/d (n=7) 产生明显镇痛作无毒性开提示安全应
用.[8] , 有关历史材料， 见表1.

二. 咪唑安定临床应用研究

1． 用于临床伦理学依据
咪唑安定其毒性问题是研究焦点 : (1).咪唑安定 含有合适的赋形剂, 实验观察未发现毒性作用. (2). 各种动物实验中, 显示无慢性畜积不良反应. (3). 颅内模型实验, 显示无毒性作用.[9]，(4). 咪唑安定抗伤害效应, 已有许多实验证实 .
2 IT midazolam 早期临床应用. (1). 98年以来, 每年有关研究数百篇. (Anesth. & Analg Journal index). (2). 1986-年以后 18 篇文章复习789 例接受 IT mida., 17例连续脊麻, .发现对急性痛(手术后痛)及慢性痛(癌性痛与神经源性痛) 有明显效果[10]
延长镇痛效应及第一次要药时间. Tucker et al.[11] (A & A ,2004). 547例接受混合IT midazolam + fentanyl, 未见有明显付作用, 及神经损伤征, 例如; 下肢无力, 痛, 大小便功能异常 等. (3). IT midazolam 剂量 < 2mg (1-2mg) , 未见有任何付反应及神经损伤. (4). IT midazolam 合并芬太尼用于分娩痛, 已有报道及良好效果. 30例产妇宫口开至2-6cm时 , IT mida 2 mg , Fentanyl 10 g ,单独立或合并应用比较. VAS 评分, 分别于2d, 1 month 评分显单独用效果不明显, 伍用芬太尼明显坛加镇痛效果及延长镇痛时间, 对心血管及婴儿无不良影响[1 2] , (5). 王焕亮[13] 40例临床观察. 分为二组 : 咪唑安定1mg, 0.5%布比卡因2.5ml , 生理盐水0.2ml. (n=20); 另组 0.5%布比卡因2.5 ml
(n=20, 对照组). 结果与对照组比较, 显示咪唑组镇痛时间及运动阻滞时间均延长, (P< 0.01), 有效镇痛时间延长(P<0.001). (6).王建平, 李荣平.[14] 剖宫产术后硬膜外注入咪唑安定, 咪唑安定/布比卡因 或布比卡因镇痛比较 , 发现咪唑安定的镇痛效影果明显提高 [15]

三. IT Midazolam镇痛效应机制

早期研究发现 -羟丁酸 (GABA)受体对传入神经与脊髓背根, 运动神经元起的调节作用, 同时对神经元兴奋性亦有调节作用. 如果阻滞GABAa受体激动, 导致脊髓痉挛发作, 通过这种递质 / 受体系统而起重要的内在调节作用[16]. 咪唑安定抗伤害作用 , 认为是通过脊髓BZ-GABA受体介导(调节), 同时其他因素可影响其镇痛作用. IT Midazolam 与可乐定, 局麻药, 阿片类药有明显协同效应.
Midazolam 是BZ激动剂, 结合于GABA –a (GABA亚型) 位置上, 增强对GABA 受体激活..GABA 是CL-1 载体. 当GABA-a, 被激活时, 细胞膜跨膜电位接近静息电位时, 从而降低神经元的兴奋性及降低神经递质的释放, 形成 “轴突前抑制”. , 抑制传入神经兴奋及运动的兴奋性 并持续抑制背角神经节及脊神经元.
不同结构体咪唑安定取决于咪唑环. 生理PH状态下闭环结构增加脂溶性, 易于穿透组织. 此结构利于进行脊髓腔(鞘内)的研究. 临床上IT Midazolam, 一次用药2mg/d 能有效地治疗慢性, 非恶性下腰背痛, 体感性痛等. 羊,犬及啮齿动物实验中, 显示感觉阻滞, 抗伤害及提高痛阈作用.

四. 临床应用可行性

(一).. 水溶性化学结构式
咪唑安定制剂特点: (1). 水溶性基团, 其性溶解 性取决于PH 值; PH 3.5-3.9 浓度为5mg/ml, PhH 4. – 5 溶解度降为 I mg/ml . 市售咪唑安定为盐酸化合物, 浓度为 5mg /ml , PH 3.4 – 3.6. 的水溶性制剂不含保护剂. 易溶于CSF ( PH 7.3) . (2). 咪唑安定 (USA 制剂 )含有苯甲酸盐(Benzoate)不适用于鞘内注射. 欧洲剂型为盐酸制剂, 可用于鞘内注射..(3). 目的与局麻药, 阿片类药(芬太尼)等的镇痛效应, 减少常规用药的不良付作用, 增加安全性, 延长镇痛时间.

(二). 临床应用适应征
1. 分娩镇痛. 2 下腰背痛.
3 术后镇痛. 4 癌性痛.
5 .神经原性痛, 6 幻肢痛 等

(三). 应用方法
1. 合并应用为主. 例如: 与局麻药, 芬太尼, 吗啡, 可乐定 .
2. 鞘内咪唑安定剂量 1-2 mg. 用生理盐水稀释. 评价: I T Midazolam是目前国际上临床讨论热点之一, 但其优越性,安全性,有待进一步研究证实.
（四）临床试验性报道
孙来宝 等研究： 60例择期腰4~5或腰5~骶1椎间盘髓核摘除手术病人，结果显示，鞘内咪唑安定1.5mg，临床上可明显改善腰麻的镇痛效应，延长术后镇痛的时间；复合芬太尼15µg，更明显改善布比卡因腰麻的质量，术中良好镇静，延长术后镇痛时间、且术后疼痛减轻、镇痛用药减少，无明显副作用。