李澄宇破解大脑快速记忆之谜(2)
李澄宇实验室里的小鼠，平时是没有水喝的。它们只有在成功完成任务的时候，才能从科研人员递来的固定器皿中舔到一口水。
这次的任务是——当科研人员为小鼠送上两种不同的气味时，小鼠就可以舔到一口水;反之，如果闻到的气味相同，则没有水喝。
两种气味的给予时间间隔是6秒。闻到第一种气味时，小鼠开启了短时记忆“延迟期”，6秒钟后，实验者再给第二种气味，两种气味都闻过后，小鼠开始做抉择——舔水或者不舔。
而李澄宇的研究时段，就是从第一次给气后的第二秒，到第二次给气前，总共4秒钟时间。在这个“记忆延迟期”里，科研人员会通过小鼠头上的粉色“帽子”给绿色光。这种颜色的光早前被其他科学家证明，能对表达NpHR这种光遗传分子的细胞产生亚秒级的抑制作用。
一开始，小鼠们笨笨的。它们并不太配合科研人员的实验，总是“错舔”。时间长了，训练次数多了，小鼠的成功率越来越高。
正式的实验，科研小组一天会给小鼠100次光，总共5天。数据显示，在小鼠完成任务的成功率较低阶段，即50%至90%成功率间，给光会使得成功率更低一些，即对“延迟期”记忆有影响;但在成功率保持90%以上的阶段，也就是小鼠学会“不同气味舔水”后，给光并不会降低成功率。
这一现象，证明了一个此前长期不曾被证明过的理论——大脑内侧前额叶皮层细胞只负责工作记忆行为学习时的信息存储，对抉择行为没有影响。因为在小鼠学习“不同气味舔水”的过程中，记忆好坏受到影响;但在小鼠学会了“不同气味舔水”以后，也就是成功率保持在90%以上后，负责短时记忆的细胞们就不再会受到光的影响了。小鼠学会这个任务之后，工作记忆的存储是由大脑的其他部位来完成的。
这个如今在李澄宇口中“自然而然的”研究方法，事实上花了课题组13名科研人员整整3年的时间去实现。从2009年到2012年，课题组一直在摸索，怎样搭建一个好的平台去做研究，而从2012年至今，课题组只是在按照既定计划做实验。
李澄宇说，最难的不是“光遗传”，也不是引入“气味”，而是“行为范式”——用什么方法来教小鼠、教会小鼠什么，以保证实验研究的时段刚好是“记忆延迟期”而不是“抉择延迟期”。
紧盯“微小”差别 登上《科学》杂志
对普通人而言，“记忆延迟期”和“抉择延迟期”似乎只是极其微小的差别。但就是这个微小的差别，科学家们花了大把的时间去研究——用什么实验手段，能把“记忆”和“抉择”这两个行为分开来进行研究。
79年前的猴子记忆研究，就没能做到这一点。因为科学家只给猴子看了一次“食物在哪儿”，因此很难判断它在“延迟期间”究竟是仅仅留下了记忆，还是顺带也做了决定，也不能清晰判断大脑内侧前额叶皮层细胞到底是起了什么样的作用。
这个微小的差别，花了科学家们近80年的时间去区分。
李澄宇实验的一大亮点，即在于“不同气味舔水”这个小鼠行为范式上。在第一次给气后，小鼠要做的事，仅仅是“记忆”而已，因为在第二次给气以前，它根本不需要做任何抉择。
这个听上去极其简单的“行为范式”，保证了课题组的研究被准确地控制在“记忆延迟期”而不是“抉择延迟期”。
李澄宇告诉记者，决定用小鼠的嗅觉做实验并不算太难。“嗅觉是动物最敏感的一种感官，很自然就会想到用它。”在伯克利工作时，他的博士后导师使用的研究方法是基于小鼠视觉的，但李澄宇回国后，根据自己的研究方向，果断确定了嗅觉这个选项，“视觉研究训练动物相对会困难些”。
接下来的问题是，短时干预，用什么手段好?
2010年前后，学界兴起了一股“光遗传学”热。斯坦福大学的神经科学家卡尔·戴瑟罗特(Karl Deisseroth)将对光敏感的藻类蛋白转入小鼠神经元，起到“开关”神经元细胞的作用，通过光的刺激控制细胞工作或者停工。
这项技术的应用研究领域涵盖多个经典实验动物种系，包括小鼠、大鼠、猴子等，并涉及神经科学研究的多个方面，包括神经环路基础研究、学习记忆研究、成瘾性研究等。
李澄宇是较早把这项技术运用于学习记忆研究领域的学者之一。因为是“之一”，这其实也并不足以使得他的研究成果能够登上《科学》杂志，“主要可能就是因为那个行为范式，这个比较难”。
这个说话严谨的科学家，很不喜欢谈自己研究所处的“学界地位”。“所有科学研究，尽管在小的领域有竞争，但大部分都是建立在合作基础上。”他毫不讳言自己的研究其实从同行处获得了很多帮助，比如深圳先进技术研究院王立平教授在光遗传学技术方面，比如华东师大上海脑功能基因组学重点实验室负责人林龙年教授在电生理记录方法方面，等等。
未来，李澄宇的研究方向依旧会是工作记忆，“要研究其他脑区是怎么参与短时工作记忆的”。
这种听上去枯燥无比、天天同老鼠打交道的基础研究，总被很多人认为没什么用。登上《科学》杂志以来，采访李澄宇的记者们问得最多的问题：就是“这项研究有什么用?未来能有哪些应用?”他总是出于礼貌想出一些通俗易懂的应用前景来，实际却都是些没谱的事儿。“过10年再问我这个问题还差不多，现在还没研究清楚怎么回事儿呢。”他耸了耸肩，有些困难地“憋”出这句话来。
