盐酸缬更昔洛韦片说明书(2)
去羟肌苷的药时曲线下面积升高38-67%。这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释，因为去羟肌苷分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。对更昔洛韦的血药浓度的影响无临床意义。然而由于两药合用时去羟肌苷的血药浓度升高，应密切监测病人去羟肌苷的毒性(参见注意事项)。8.吗替麦考酚酯(Mycophenolatofetil)：基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯(MMF)和静脉应用更昔洛韦的研究结果，以及已知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响，推测合用这两种药(有可能竞争肾小管分泌)会导致麦考酚酸的葡萄糖苯苷酸(MPAG)浓度和更昔洛韦的浓度升高。推测麦考酚酸(MPA)的药代动力学没有大的改变，因此MMF的剂量不需要调整。肾功能不全的病人如果合用MMF和更昔洛韦时，应观察更昔洛韦的推荐剂量，并密切监测病人。9.扎西他滨(Zalcitabine)：扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积AUC0-8增加13%，其他药代动力学参数无统计学意义的变化。此外，合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加，但药代动力学特点在临床上无相关的变化。10.司他夫定(Stavudine)：当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有统计学意义的相互作用。11.甲氧苄氨嘧啶(Trimethoprim)：甲氧苄氨嘧啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低16.3%，有统计学意义，并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有意义，因为AUC0-8和Cmax不受影响。甲氧苄氨嘧啶与更昔洛韦合用时，甲氧苄氨嘧啶的药代动力学参数中唯一有统计学显著变化的是谷浓度Cmin增加12%。然而这一变化未必有临床意义，因此无需调整剂量。12.环孢霉素(Cyclosporin)：通过比较环孢霉素的谷浓度，没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而，有证据表明在开始更昔洛韦治疗后大血清肌酐值升高。13.其他可能的药物相互作用：当更昔洛韦与其它已知有骨髓抑制作用的药物或与肾功能不全有关的药物(如氨苯砜，戊烷脒pentamidine，氟胞嘧啶，长春新碱，长春花碱，阿霉素，二性霉素B，核苷类似物和羟基脲)合用时，毒性可能会增加。因此，只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用(参见注意事项)。
【药物过量】1.缬更昔洛韦过量的经验：1名肾功能不全的成人在应用至少10倍于相对应其病人肾功能受损程度(降低的肌酐清除率)的推荐剂量数天后，出现了致命的骨髓抑制(髓性再生障碍性贫血)。2.推测过量的缬更昔洛韦也可能导致肾毒性增加(参见注意事项和用量用法)。对缬更昔洛韦过量病人，血液透析和水合作用可能有助于降低血药浓度(参见药代动力学，进行血液透析的病人)。3.静脉内更昔洛韦过量的经验：临床试验中和上市后应用中都有静脉内更昔洛韦过量的报道。这些病例中有的没有报告不良事件。4.绝大多数病人有以下1个或几个不良事件：血液学毒性：全血细胞减少，骨髓抑制，髓性再生障碍性贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞减少。肝脏毒性：肝炎，肝功能异常。肾脏毒性：原有肾功能不全的病人血尿恶化，急性肾功能衰竭，肌酐升高。胃肠道毒性：腹痛，腹泻，呕吐。神经毒性：广泛的震颤，惊厥。
【药理毒理】1.缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。更昔洛韦是一个合成的2’-脱氧鸟苷的类似物,它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒(HCMV)，单纯疱疹病毒-1和单纯疱疹病毒-2(HSV-1，HSV-2)，人疱疹病毒-6，7，8(HHV-6，7，8)，EB病毒，水痘-带状疱疹病毒(VZV)和乙型肝炎病毒。2.在被巨细胞病毒(CMV)感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97磷酸化成单磷酸更昔洛韦。再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢。在移除细胞外的更昔洛韦后，观察到在HSV或HCMV感染的细胞中的更昔洛韦的半衰期分别是18小时(6-24小时)。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。3.更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA的合成：(a)竞争性抑制病毒DNA聚合酶，使脱氧三磷酸鸟苷不能结合到DNA上。(b)三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA上使病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围为0.08mcM(0.02ug/mL)-14mcM(3.5ug/mL)。
【药代动力学】缬更昔洛韦的药代动力学特点在HIV和CMV血清阳性的患者、AIDS并有CMV视网膜炎的患者和实体器官移植的患者中进行了评价。服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群中是相似的。心脏、肝脏和肾脏移植患者根据肾脏功能调整方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。吸收：缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的绝对生物利用度大约60%。缬更昔洛韦的全身暴露少而且是一过性的，24小时曲线下面积AUC24和峰浓度(Cmax)分别仅为更昔洛韦的1%和3%。口服盐酸缬更昔洛韦片450-2625mg的剂量与更昔洛韦AUC的比例关系只是在餐后情况下研究的。当与食物同服900mg推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦片时，以更昔洛韦测定的平均AUC24和Cmax都增大了，分别为约30%和约14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服(参见用量用法)。分布：由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦，未测定盐酸缬更昔洛韦片的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5-51ug/mL时血浆蛋白结合率是1-2%，静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.16L/kg。代谢：缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦;没有发现其他的代谢产物。口服1000mg放射标记的更昔洛韦后，在粪便或尿中以放射活性检测到的代谢产物不超过1-2%。清除：口服盐酸缬更昔洛韦片后，盐酸缬更昔洛韦片清除的主要途径是肾脏排泄，方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。特殊人群的药代动力学肾功能不全病人：肾功能下降导致从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的清除下降，从而终末半衰期相应延长。因此，对肾功能不全的病人需要调整剂量(参见特殊剂量指南和注意事项)。进行血液透析的病人：对于接受血液透析的病人(肌酐清除率CrCl<10mL/min)，无法给出推荐剂量，这是因为这些患者的盐酸缬更昔洛韦片所需单次剂量小于本药的片剂剂量450mg，因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于这些患者(参见特殊剂量指南和注意事项)。肝功能不全病人：一个开放的4组交叉试验(n=28)研究了盐酸缬更昔洛韦片在稳定的肝移植病人中的药代动力学。餐后口服单剂900mg盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦的绝对生物利用度约为60%，与从其他人群中获得的数值一致。以更昔洛韦测定的AUC0-24与静脉5mg/kg更昔洛韦给药的肝移植病人相当。
【贮藏】贮存于30°C以下。
【包装】0.45g*60片/瓶/盒。
【有效期】36月
【批准文号】H20100790
【生产企业】PatheonInc.(加拿大)(F.Hoffmann-LaRocheAG分装)
盐酸缬更昔洛韦片(万赛维)的功效与作用盐酸缬更昔洛韦片(万赛维)适用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)合并巨细胞病毒(CMV)视网膜炎的病人，以及预防高危实体器官移植患者的CMV感染。
盐酸缬更昔洛韦片服用常见问题
盐酸缬更昔洛韦片为粉红色卵圆形薄膜包衣口服片。盐酸缬更昔洛韦片口服给药，应与食物同服。盐酸缬更昔洛韦片可迅速大量的转化成更昔洛韦。那么，盐酸缬更昔洛韦片怎么吃呢?
盐酸缬更昔洛韦片的用法与用量是用于成年患者的CMV视网膜炎的诱导治疗，推荐剂量是900mg(两片450mg的片剂)，每天两次，服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性。在诱导治疗后，或对于非活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg(两片450mg的片剂)，每天一次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗
盐酸缬更昔洛韦片用于成年患者器官移植CMV感染的预防时，对于肾脏移植患者，推荐剂量是900mg(两片450mg的片剂)，每天一次，从移植后10天内开始，直至移植后200天。对于已接受肾脏以外的实体器官移植的患者，推荐剂量是900mg(两片450mg的片剂)，每天一次，从移植后10天内开始，直至移植后100天。
盐酸缬更昔洛韦片的注意事项是以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍。盐酸缬更昔洛韦片不能1：1的代替更昔洛韦胶囊。以前应用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片片剂的病人，应被告知：如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片，有药物过量的危险。
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